生物化學(xué)：第12章 核苷酸代謝

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1、第第1212章章 核苷酸代謝核苷酸代謝嘌嘌呤呤的的分分解解尿囊酸尿囊酸尿素乙醛酸NH3+H2O動(dòng)物植物嘌呤分解發(fā)生在老葉及貯藏性胚乳中,胚和幼苗不發(fā)生分解.魚與兩棲類低等動(dòng)物正常人：正常人：血尿酸血尿酸 119-357 mol/L （2-6 mg/dl） 男男 267.7 mol/L （4.5 mg/dl） 女女 208.2 mol/L （3.5 mg/dl）血尿酸血尿酸 8 mg/dl結(jié)晶結(jié)晶 沉積組織沉積組織痛風(fēng)（痛風(fēng)（gout）嘌呤的分解嘌呤的分解1.嘌呤核苷酸的分解代謝部位嘌呤核苷酸的分解代謝部位肝、腎、小腸肝、腎、小腸2.終產(chǎn)物終產(chǎn)物尿酸尿酸（uric acid)尿酸過量或尿酸排泄不

2、充分造成，在軟骨和軟組織特別腎臟、尿酸過量或尿酸排泄不充分造成，在軟骨和軟組織特別腎臟、舌、關(guān)節(jié)形成結(jié)晶。舌、關(guān)節(jié)形成結(jié)晶。鳥嘌呤鳥嘌呤 黃嘌呤黃嘌呤 尿酸尿酸 次黃嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇別嘌呤醇表示抑制表示抑制嘧嘧啶啶的的分分解解脫氨脫氨還原還原水解開環(huán)水解開環(huán)O2 CH3COOH 一、嘌呤核苷酸的分解代謝 1、分解代謝、分解代謝 最終產(chǎn)物最終產(chǎn)物：尿酸：尿酸 、尿囊素、尿囊酸、氨與、尿囊素、尿囊酸、氨與CO2關(guān)鍵酶關(guān)鍵酶：黃嘌呤氧化酶：黃嘌呤氧化酶代謝抑制劑代謝抑制劑別嘌呤醇別嘌呤醇 2、嘌呤代謝障礙導(dǎo)致的相關(guān)疾病、嘌呤代謝障礙導(dǎo)致的相關(guān)疾病痛

3、風(fēng)痛風(fēng) 痛風(fēng)的機(jī)理：尿酸生成過量或尿酸排出過少。如：次痛風(fēng)的機(jī)理：尿酸生成過量或尿酸排出過少。如：次黃嘌呤黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）不完全缺乏）不完全缺乏促使嘌呤核苷酸促使嘌呤核苷酸過度生成過度生成 別嘌呤醇治療痛風(fēng)的機(jī)理別嘌呤醇治療痛風(fēng)的機(jī)理：次黃嘌呤類似物，競爭性次黃嘌呤類似物，競爭性抑制黃嘌呤氧化酶；或轉(zhuǎn)變?yōu)閯e嘌呤醇核苷酸，抑制嘌抑制黃嘌呤氧化酶；或轉(zhuǎn)變?yōu)閯e嘌呤醇核苷酸，抑制嘌呤核苷酸從頭合成呤核苷酸從頭合成 二、嘧啶核苷酸的分解代謝二、嘧啶核苷酸的分解代謝 最終產(chǎn)物：-氨基酸、CO2、NH3 U、C -Ala、CO2、NH3 T -氨基丁酸、CO2

4、、NH3 （-Ala、-氨基丁酸均屬于氨基酸） 核苷酸的合成1 1、嘌呤核苷酸的生物合成、嘌呤核苷酸的生物合成(1) 從頭合成途徑(2) 補(bǔ)救途徑2 2、嘧啶核苷酸的生物合成、嘧啶核苷酸的生物合成(1) 從頭合成途徑(2) 補(bǔ)救途徑核苷酸的合成代謝核苷酸的合成代謝從頭合成從頭合成(de novo synthesis)途徑途徑：利用簡單物質(zhì)為原料，：利用簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)（復(fù)雜過程），合成核苷酸。經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)（復(fù)雜過程），合成核苷酸。補(bǔ)救合成補(bǔ)救合成(或重新利用或重新利用，salvage pathway)途徑：利用體內(nèi)途徑：利用體內(nèi)游離的堿基或核苷（現(xiàn)成原料），經(jīng)過比較簡單

5、的反應(yīng)過游離的堿基或核苷（現(xiàn)成原料），經(jīng)過比較簡單的反應(yīng)過程，合成核苷酸。程，合成核苷酸。1、嘌呤核苷酸的合成代謝、嘌呤核苷酸的合成代謝(1)從頭合成途徑從頭合成途徑：從頭合成是體內(nèi)嘌呤核苷酸合成的主要途：從頭合成是體內(nèi)嘌呤核苷酸合成的主要途徑徑v原料原料：磷酸核糖、甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、：磷酸核糖、甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2及一碳單位及一碳單位 v部位部位：胞液：胞液 v 活性磷酸核糖形式活性磷酸核糖形式：磷酸核糖焦磷酸（：磷酸核糖焦磷酸（PRPP）v 兩個(gè)階段兩個(gè)階段：首先合成：首先合成IMP(次黃嘌呤核苷酸次黃嘌呤核苷酸)，再，再由由IMP轉(zhuǎn)變成轉(zhuǎn)變成AMP與與GMPv 嘌

6、呤核苷酸是在嘌呤核苷酸是在一磷酸水平一磷酸水平上合成的上合成的v在合成嘌呤核苷酸的過程中在合成嘌呤核苷酸的過程中逐步合成嘌呤環(huán)逐步合成嘌呤環(huán)v調(diào)節(jié)酶調(diào)節(jié)酶：磷酸核糖焦磷酸激酶、磷酸核糖酰氨氨：磷酸核糖焦磷酸激酶、磷酸核糖酰氨氨基轉(zhuǎn)移酶基轉(zhuǎn)移酶 （2）嘌呤核苷酸合成補(bǔ)救途徑：）嘌呤核苷酸合成補(bǔ)救途徑：腦、骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成 磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶嘌呤嘌呤+PRPPA(G)MP+PPi嘌呤嘌呤+1-P-+1-P-核糖核糖嘌呤核苷嘌呤核苷 A(G)MPATP ADP核糖磷酸化酶5-磷酸核糖焦磷酸核苷磷酸激酶自毀容貌癥（Lesch-Nyhan）：伴性隱性遺傳性狀，主要為男性，完全缺少次黃嘌呤

7、鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT），嘌呤不能及時(shí)合成核苷酸,導(dǎo)致積累,降解,產(chǎn)生過量尿酸，導(dǎo)致腎結(jié)石和痛風(fēng)，嚴(yán)重者招致自殘肢體。別嘌呤醇無效。別嘌呤醇無效。次黃嘌呤次黃嘌呤+PRPP 磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（G）IMP+PPi5-磷酸核糖焦磷酸HGPRT（鳥嘌呤）（1）嘧啶核苷酸從頭合成途徑 a a、嘧啶環(huán)上原子的來源、嘧啶環(huán)上原子的來源原料：天冬氨酸、谷氨酰胺、原料：天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2 部位：胞液部位：胞液與嘌呤核苷酸從頭合成途徑不同與嘌呤核苷酸從頭合成途徑不同,嘧啶核苷酸的嘧啶核苷酸的合成是先合成嘧啶環(huán)合成是先合成嘧啶環(huán),再與磷酸核糖基團(tuán)結(jié)合再與磷酸核糖基團(tuán)結(jié)合.2 2、嘧啶

8、核苷酸的生物合成、嘧啶核苷酸的生物合成兩個(gè)階段兩個(gè)階段：首先合成：首先合成UMP，再由，再由UMP轉(zhuǎn)變成轉(zhuǎn)變成CTP與與dTMP 胞嘧啶核苷酸的生成發(fā)生在胞嘧啶核苷酸的生成發(fā)生在三磷酸三磷酸水平，由水平，由UTP轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)變?yōu)镃TP先合成嘧啶環(huán)，再合成嘧啶核苷酸先合成嘧啶環(huán)，再合成嘧啶核苷酸(與嘌呤合成與嘌呤合成相反相反)調(diào)節(jié)酶調(diào)節(jié)酶：磷酸核糖焦磷酸激酶（：磷酸核糖焦磷酸激酶（PRPP合成合成酶）、氨甲酰磷酸合成酶酶）、氨甲酰磷酸合成酶（CPS，位于細(xì)胞，位于細(xì)胞液中）液中） 尿嘧啶核苷酸合成途徑尿嘧啶核苷酸合成途徑UMPCTPCTPCTP合成酶合成酶 ATPGlnH2OUMPUDPUTP b

9、b、UMPUMP轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)變?yōu)镃TPCTP（2）嘧啶核苷酸補(bǔ)救合成途徑）嘧啶核苷酸補(bǔ)救合成途徑尿嘧啶尿嘧啶+PRPP尿嘧啶尿嘧啶+1-P-+1-P-核糖核糖尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷+ATPUMP+PPi尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷+PiUMP+ADP磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿苷磷酸化酶尿苷磷酸化酶尿苷激酶尿苷激酶（2 2）脫氧胸腺嘧啶核苷酸的合成）脫氧胸腺嘧啶核苷酸的合成（1 1）脫氧核苷酸的合成）脫氧核苷酸的合成核糖核苷酸的還原反應(yīng)核糖核苷酸的還原反應(yīng)核糖核苷酸還原酶核糖核苷酸還原酶NADP+NADPH+H+硫氧還蛋白硫氧還蛋白還原酶還原酶FADATP 、Mg2+硫氧還蛋白硫氧還蛋白（還原型）（還原型

10、）SHSH硫氧還蛋白硫氧還蛋白（氧化型）（氧化型）SSOP-P-CH2OHOH核糖核苷二磷酸核糖核苷二磷酸OP-P-CH2N OHH+ H2O脫氧核糖核苷二磷酸脫氧核糖核苷二磷酸N堿基 脫氧胸腺嘧啶核苷酸的合成脫氧胸腺嘧啶核苷酸的合成 胸腺嘧啶核苷酸合成酶胸腺嘧啶核苷酸合成酶NADPH+H+SerNADP+Gly（甘氨酸甘氨酸） N5、N10CH2 FH4 FH2二氫葉酸二氫葉酸還原酶還原酶SerSer羥甲基羥甲基轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶ONHNOdR-PCH3ONHNOdR-PdUMPdTMP（絲氨酸絲氨酸）核核苷苷酸酸的的合合成成及及相相互互關(guān)關(guān)系系原料：原料：NDP（dTMP的直接原料為的直接原料為

11、dUMP）脫氧（還原）過程發(fā)生在脫氧（還原）過程發(fā)生在二磷酸二磷酸水平水平dTMP的生成發(fā)生在一磷酸水平，但脫氧（還的生成發(fā)生在一磷酸水平，但脫氧（還原）過程仍然發(fā)生在二磷酸水平原）過程仍然發(fā)生在二磷酸水平 脫氧核糖核苷酸的生成脫氧核糖核苷酸的生成抗代謝物（癌癥化療藥物）抗代謝物（癌癥化療藥物）：競爭性抑制：競爭性抑制1、6巰基嘌呤巰基嘌呤（6MP）：次黃嘌呤（）：次黃嘌呤（I）的類）的類似物，抑制似物，抑制磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)及嘌呤核及嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成。在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)檐账岬难a(bǔ)救合成。在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)?巰基嘌呤巰基嘌呤核苷酸，抑制核苷酸，抑制嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸的從頭合

12、成。的從頭合成。 O | C NHN C | | CHHC C N N H 次黃嘌呤次黃嘌呤 SH | C NHN C | | CHHC C N N H 6巰基嘌呤巰基嘌呤 （6MP） SH | C N N C | | CH C C | N NH2N H 6巰基鳥嘌呤巰基鳥嘌呤 O | C N HN C | | N HC C | N NH2N H8氮雜鳥嘌呤氮雜鳥嘌呤 2、5氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5FU）：胸腺嘧啶的類似物，抑制胸腺嘧啶核）：胸腺嘧啶的類似物，抑制胸腺嘧啶核苷酸的合成。苷酸的合成。3、阿糖胞苷：胞苷的類似物，抑制、阿糖胞苷：胞苷的類似物，抑制dCDP的生成的生成。 NH2 | R

13、 O COOH C N | | H | N C CCH2-N- CN-CH | | | | C C CH CH2 | N N |H2N CH2 | COOHR=H 氨蝶呤氨蝶呤 R=CH3 氨甲蝶呤（氨甲蝶呤（MTX）4、氨甲蝶呤（、氨甲蝶呤（MTX）：葉酸類似物，抑制四氫葉酸的合成，）：葉酸類似物，抑制四氫葉酸的合成，從而同時(shí)抑制從而同時(shí)抑制嘌呤嘌呤核苷酸和核苷酸和胸腺嘧啶胸腺嘧啶核苷酸的從頭合成核苷酸的從頭合成 O NH2 | |H2N-C-CH2-CH2-CH-COOH 谷氨酰胺谷氨酰胺 O NH2 | | 氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸 N+=N-CH2-C-O-CH2-CH-COOH （重氮乙酰絲氨酸）（重氮乙酰絲氨酸） O NH2 | | 6重氮重氮5氧正亮氨酸氧正亮氨酸 N+=N-CH2-C-CH2-CH2-CH-COOH5、氮雜絲氨酸：、氮雜絲氨酸：Gln類似物，同時(shí)抑制嘌呤核苷酸和嘧啶核苷類似物，同時(shí)抑制嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的從頭合成酸的從頭合成