從研究到臨床探索瑞戈非尼生存獲益的優(yōu)勢(shì)人群

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1、1會(huì)計(jì)學(xué)從研究到臨床探索瑞戈非尼生存獲益的從研究到臨床探索瑞戈非尼生存獲益的優(yōu)勢(shì)人群優(yōu)勢(shì)人群從CORRECT到CONCUR1哪些患者使用瑞戈非尼獲益可能更大？2瑞戈非尼創(chuàng)新中國(guó)結(jié)直腸癌治療選擇32在既往經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中進(jìn)行的瑞戈非尼單藥治療( CORRECT )：一項(xiàng)國(guó)際、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期研究（2010.4 2011.7） 31. Grothey A, et al Lancet 2013381:303312 2. Li J, et al Lancet Oncol 2015;16:619629CORRECT研究：為一項(xiàng)全球性研究，涉及國(guó)家包括澳大利亞、比利時(shí)、加

2、拿大、中國(guó)、捷克共和國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、匈牙利、以色列、意大利、日本、荷蘭、西班牙、瑞士、土耳其和美國(guó)14CONCUR研究：為一項(xiàng)亞洲的臨床試驗(yàn)，涉及國(guó)家及地區(qū)包括中國(guó)、香港、韓國(guó)、臺(tái)灣及越南21. Grothey A, et al Lancet 2013381:303312 2. Li J, et al Lancet Oncol 2015;16:619629隨機(jī)瑞戈非尼 ：口服，160 mg /天(服用3周，停用1周)+ 最佳支持治療安慰劑(服用3周，停用1周) + 最佳支持治療納入760例mCRC患者：既往接受標(biāo)準(zhǔn)治療：氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康、貝伐單抗和西妥昔單抗或帕尼單抗(如果為KRA

3、S野生型)2:1隨機(jī)主要終點(diǎn)：總體生存期次要終點(diǎn)： 無進(jìn)展生存期，客觀緩解率，疾病控制率和安全性 第三終點(diǎn)： 疾病緩解/穩(wěn)定持續(xù)時(shí)間，生活質(zhì)量(QOL), PK, 生物標(biāo)志物主要終點(diǎn)：總體生存期次要終點(diǎn)： 無進(jìn)展生存期，客觀緩解率，疾病控制率和安全性第三終點(diǎn)： 疾病緩解/穩(wěn)定持續(xù)時(shí)間，QOL，PK，生物標(biāo)志物瑞戈非尼 ：口服，160 mg /天(服用3周，停用1周)+ 最佳支持治療安慰劑(服用3周，停用1周) + 最佳支持治療2:1納入200例mCRC患者：既往接受標(biāo)準(zhǔn)治療：氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康、貝伐單抗和西妥昔單抗，或帕尼單抗(如果為KRAS野生型)51.Grothey A, et

4、al Lancet 2013;381:303312; 2.Li J, et al Lancet Oncol 2015;16:619629CORRECTCONCUR瑞戈非尼(n=505)安慰劑(n=255)瑞戈非尼(n=136)安慰劑(n=68)中位年齡，歲（IQR）61 (5467)61 (5468)58 (5066)56 (4962)男性比例，%62606349種族，%亞洲人比例 15 14 100 100中位BMI，kg/m225262323ECOG PS 0/1, %52/4857/4326/7422/78KRAS 野生型/突變型/未知，%41/54/537/62/237/34/2943

5、/26/313線的轉(zhuǎn)移性疾病治療的患者比例，% 4947 3840之前靶向生物治療，%無任一（抗VEGF，抗EGFR或兩者均是）抗VEGF，但不抗EGFR抗EGFR，但不抗VEGF抗VEGF和抗EGFR01004805201005204841592418183862192518ECOG PS，東部腫瘤協(xié)作組的績(jī)效狀況；EGFR，表皮生長(zhǎng)因子受體; IQR，四分位數(shù)間距； VEGF，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子。CONCUR研究隨機(jī)分組后時(shí)間(月)1007550250024681012141618總體生存期(%)瑞戈非尼 160 mg安慰劑刪失患者中位OS 8.8 vs 6.3個(gè)月HR 0.55 (95%

6、CI 0.40-0.77)P=0.00016隨機(jī)分組后時(shí)間(月)1007550250024681012141618總體生存期(%)瑞戈非尼 160 mg安慰劑刪失患者中位OS 6.4 vs 5.0個(gè)月HR 0.77 (95% CI 0.64-0.94)P=0.0052CORRECT研究1.Grothey A, et al Lancet 2013381:303312 2.Li J, et al Lancet Oncol 2015;16:6196296瑞戈非尼 160 mg安慰劑刪失患者中位PFS 3.2 vs 1.7個(gè)月HR 0.31 (95% CI 0.22-0.44)P0.0001瑞戈非尼

7、160 mg安慰劑刪失患者中位PFS 1.9 vs 1.7個(gè)月 HR 0.49 (95% CI 0.42-0.58)P0.0001隨機(jī)分組后時(shí)間(月)1007550250024681012141618無進(jìn)展生存期(%)隨機(jī)分組后時(shí)間(月)1007550250024681012141618無進(jìn)展生存期(%)CONCUR研究CORRECT研究71.Grothey A, et al Lancet 2013381:303312 2.Li J, et al Lancet Oncol 2015;16:619629既往未接受靶向治療(未接受抗VEGF 或者 抗EGFR治療)中位OS(月)瑞戈非尼(組 (n=

8、56): 9.7 安慰劑組 (n=26):4.9HR (95% CI): 0.31 (0.190.53)既往接受過靶向治療(接受抗VEGF 或者 抗EGFR治療或者兩種治療都接受過)中位OS(月)瑞戈非尼(組 (n=80): 7.4 安慰劑組 (n=42):6.7HR (95% CI): 0.78 (0.511.19)意向治療人群ECOG,美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組. Li J, et al. Lancet Oncol. 2015;16:61929化療失敗后應(yīng)用瑞戈非尼治8*非-CR/無疾病進(jìn)展歸類為疾病控制率，與疾病穩(wěn)定的分類標(biāo)準(zhǔn)相同CORRECT研究: CR或PR或SD(患者隨機(jī)分組后6周內(nèi)疾病穩(wěn)

9、定不納入分析)；CONCUR研究：CR 或PR或SD (隨機(jī)分組后6周)。均根據(jù)RECIST v1.1進(jìn)行定義n (%)CORRECT研究CONCUR研究瑞戈非尼(n=505)安慰劑(n=255)瑞戈非尼(n=136)安慰劑(n=68)完全緩解(CR)0000部分緩解(PR)5 (1)1 (1)6 (4)0疾病穩(wěn)定(SD)216 (43)37 (15)62 (46)5 (7)非-CR/無疾病進(jìn)展*4 (1)1 (1)2 (1)0疾病控制率 207 (41)38 (15)70 (51)5 (7)單邊檢驗(yàn)P值P0.0001P4 個(gè)月治療期間出現(xiàn)HFSR171. 化療失敗后應(yīng)用瑞戈非尼治療獲益更大m

10、CRC患者的中位OS（月）BOND研究* 2BOND研究* 2CONCUR研究*4（既往僅接受單純化療）CO.17研究* 11.Jonker DJ, et al. N Engl J Med. 2007;357(20):2040-2048. 2.Cunningham D,et al. N Engl J Med. 2004;351:337-45.3.Data on file.4.Li J, et al. Lancet Oncol. 2015;16:619-629. * 既往均未接受靶向治療$ 約60%既往接受靶向治療注：由于非頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)，因此為非正式比較。 CONCUR研究$4（ITT）19m

11、CRC1KRAS WTmCRC2既往未接受靶向治療的mCRC3死亡風(fēng)險(xiǎn)下降百分比BSC西妥昔單抗BSC西妥昔單抗瑞戈非尼/安慰劑 1. Jonker DJ, et al. N Engl J Med. 2007;357(20):2040-2048.2. Karapetis CS, et al. N Engl J Med. 2008;359(17):1757-1765. 3. Li J, et al. Lancet Oncol. 2015;16:619-629. 注：由于非頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)，因此為非正式比較。 瑞戈非尼/安慰劑mCRC3202. 一般狀況良好的患者獲益更明顯Komatsu Y et

12、al. J Clin Oncol. 2016;34(Suppl 4):Abstr 680.納入患者數(shù)N=1,303CRF 收集n=796安全數(shù)據(jù)組N=787*有效數(shù)據(jù)組N=787*未治療N=9CRF 未收集N=507完成2個(gè)月調(diào)查者N=513完成4個(gè)月調(diào)查者N=224兩個(gè)月后調(diào)查繼續(xù)者N=59*包括59名仍在接受治療和持續(xù)監(jiān)測(cè)的患者CRF, 病例報(bào)告表數(shù)據(jù)截點(diǎn): 2015/08/12PMS：評(píng)估瑞戈非尼在日本mCRC人群真實(shí)世界的安全性和有效性221.Journal of Clinical Oncology 35, no. 4_suppl (February 2017) 721-721. 2.

13、Yoshino T, et al. Invest New Drugs. 2015;33:740750.日本 PMS1(N=787)CORRECT 日本2(N=67)中位年齡、歲（范圍）65 (2794)64 (4479)男性， %5770中位BMI， kg/m221.9 (12.438.4)23.7 (15.434.3)原發(fā)灶部位，%結(jié)腸6055直腸3942結(jié)腸和直腸13ECOG PS，%0406115139290KRAS 類型，%突變型4758野生型5039既往系統(tǒng)抗癌治療線數(shù)124025336304244523Komatsu Y et al. J Clin Oncol. 2016;34(S

14、uppl 4):Abstr 680.PMS研究顯示：PS 0-1分的患者相對(duì)PS 2分的患者獲益更明顯。243. PFS 4個(gè)月的患者OS獲益更明顯ECOG, 東部腫瘤協(xié)作組織; PFS, 無進(jìn)展生存期; PS, 體力狀況; SD, 標(biāo)準(zhǔn)差. 長(zhǎng)PFS (n=98)短 PFS (n=407)中位年齡, 歲(范圍)61 (3482)61 (2282)年齡65 歲, %3540男性, %6461中位BMI, kg/m22625原發(fā)病灶位置, %結(jié)腸5267直腸3728結(jié)腸和直腸105ECOG PS, %0635013750KRAS 狀態(tài), %野生型4440突變型4756長(zhǎng)PFS (n=98)短 P

15、FS (n=407)肝轉(zhuǎn)移, %5882腦轉(zhuǎn)移, %-腫瘤部位數(shù)1301723835316304711597診斷轉(zhuǎn)移性疾病時(shí)或之前的既往治療線數(shù)0-133219253222545547從首次診斷為轉(zhuǎn)移性疾病到隨機(jī)化的時(shí)間, %18 months112018 months898026Grothey A et al. Poster presented at: ESMO Gastrointestinal Cancers Symposium; October 7-11, 2016; Abstract 516P27長(zhǎng)PFS (n=46)短 PFS (n=90)中位年齡, 歲(范圍)59 (3179)57

16、 (3476)年齡65 歲, %3724男性, %5766原發(fā)病灶位置, %結(jié)腸5261直腸4636結(jié)腸和直腸23ECOG PS, %0302317077KRAS 狀態(tài), %野生型3334突變型3040長(zhǎng)PFS (n=98)短 PFS (n=407)多發(fā)轉(zhuǎn)移, %7283診斷轉(zhuǎn)移性疾病時(shí)或之前的既往治療線數(shù)0421-235363282143341從首次診斷為轉(zhuǎn)移性疾病到隨機(jī)化的時(shí)間, %4 個(gè)月)。Tae Won Kim, et al. WCGI 2017. Abstract P-295281.Grothey A et al. Ann Oncol. 2016;27(Suppl 6):Abstr

17、 516P.2.Tae Won Kim, et al. WCGI 2017. Abstract P-295NE, not estimated.距離隨機(jī)化后的時(shí)間(天)CONCUR研究距離隨機(jī)化后的時(shí)間(天)CORRECT研究4. 治療期間出現(xiàn)手足皮膚反應(yīng)（HFSR）的患者預(yù)后可能更好Komatsu Y et al. J Clin Oncol. 2016;34(Suppl 4):Abstr 680.30首次出現(xiàn)HFSR，n周期116223531341056627*4治療結(jié)束3表3：瑞戈非尼治療經(jīng)歷HFSR患者的HFSR時(shí)程(n=235)*歷時(shí)13周期Grothey, et al. ASCO 20

18、17, Abstract 3551; poster board 174.31Grothey, et al. ASCO 2017, Abstract 3551; poster board 174.32Grothey, et al. ASCO 2017, Abstract 3551; poster board 174.33瑞戈非尼治療發(fā)生3級(jí)34 在研究期間的任何時(shí)候，3級(jí)HFSR患者的中位OS為7.8個(gè)月（95%CI 6.7, 11.8）、2級(jí)HFSR患者的中位OS為11.5個(gè)月（95%CI 8.7，未估算）（圖4）Grothey, et al. ASCO 2017, Abstract 3551

19、; poster board 174.從CORRECT到CONCUR1哪些患者使用瑞戈非尼獲益可能更大？2瑞戈非尼創(chuàng)新中國(guó)結(jié)直腸癌治療選擇335362017年3月22日，基于CORRECT、CONCUR等III期研究結(jié)果拜萬戈被CFDA批準(zhǔn)適用于： 治療既往接受過以氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療, 以及既往接受過或不適合接受抗VEGF治療、 抗EGFR治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。372012年美國(guó)、2013年歐盟，適用于既往接受過以氟嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康為基礎(chǔ)的化療，貝伐單抗，西妥昔單抗或帕尼單抗（如KRAS為野生型）治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。美國(guó)、歐盟CRC 獲批的適應(yīng)癥 201

20、7 年，適用于治療既往接受過以氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療, 以及既往接受過或不適合接受抗VEGF治療、 抗EGFR治療（RAS野生型）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。中國(guó)CRC 獲批的適應(yīng)癥38拜萬戈滿足化療失敗mCRC患者的治療需求不良反應(yīng)可控，患者耐受性好口服患者生活更便利延長(zhǎng)化療失敗的mCRC患者OS至9.7個(gè)月用藥簡(jiǎn)便劑量易調(diào)整 39分層基本策略可選策略已接受過奧沙利鉑和伊立替康治療（RAS和BRAF均野生型）西妥昔單抗伊立替康(二線未行西妥昔單抗治療）或瑞戈非尼或雷替曲塞（既往未接受此治療）肝動(dòng)脈灌注化療或其他局部治療臨床研究最佳支持治療已接受過奧沙利鉑和伊立替康治療（RAS或B

21、RAF突變型）瑞戈非尼或雷替曲塞（既往未接受此治療）或臨床研究肝動(dòng)脈灌注化療或其他局部治療最佳支持治療尚未接受過奧沙利鉑或伊立替康治療未接受的細(xì)胞毒藥物為基礎(chǔ)方案靶向藥物（西妥昔單抗 或貝伐珠單抗）或瑞戈非尼肝動(dòng)脈灌注化療或其他局部治療參加臨床試驗(yàn)最佳支持治療40謝謝 謝謝!CONCUR研究隨機(jī)分組后時(shí)間(月)1007550250024681012141618總體生存期(%)瑞戈非尼 160 mg安慰劑刪失患者中位OS 8.8 vs 6.3個(gè)月HR 0.55 (95% CI 0.40-0.77)P=0.00016隨機(jī)分組后時(shí)間(月)1007550250024681012141618總體生存期(

22、%)瑞戈非尼 160 mg安慰劑刪失患者中位OS 6.4 vs 5.0個(gè)月HR 0.77 (95% CI 0.64-0.94)P=0.0052CORRECT研究1.Grothey A, et al Lancet 2013381:303312 2.Li J, et al Lancet Oncol 2015;16:61962942既往未接受靶向治療(未接受抗VEGF 或者 抗EGFR治療)中位OS(月)瑞戈非尼(組 (n=56): 9.7 安慰劑組 (n=26):4.9HR (95% CI): 0.31 (0.190.53)既往接受過靶向治療(接受抗VEGF 或者 抗EGFR治療或者兩種治療都接受

23、過)中位OS(月)瑞戈非尼(組 (n=80): 7.4 安慰劑組 (n=42):6.7HR (95% CI): 0.78 (0.511.19)意向治療人群ECOG,美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組. Li J, et al. Lancet Oncol. 2015;16:61929化療失敗后應(yīng)用瑞戈非尼治43從CORRECT到CONCUR1哪些患者使用瑞戈非尼獲益可能更大？2瑞戈非尼創(chuàng)新中國(guó)結(jié)直腸癌治療選擇344mCRC1KRAS WTmCRC2既往未接受靶向治療的mCRC3死亡風(fēng)險(xiǎn)下降百分比BSC西妥昔單抗BSC西妥昔單抗瑞戈非尼/安慰劑 1. Jonker DJ, et al. N Engl J Med.

24、 2007;357(20):2040-2048.2. Karapetis CS, et al. N Engl J Med. 2008;359(17):1757-1765. 3. Li J, et al. Lancet Oncol. 2015;16:619-629. 注：由于非頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)，因此為非正式比較。 瑞戈非尼/安慰劑mCRC345Komatsu Y et al. J Clin Oncol. 2016;34(Suppl 4):Abstr 680.納入患者數(shù)N=1,303CRF 收集n=796安全數(shù)據(jù)組N=787*有效數(shù)據(jù)組N=787*未治療N=9CRF 未收集N=507完成2個(gè)月調(diào)查者N=513完成4個(gè)月調(diào)查者N=224兩個(gè)月后調(diào)查繼續(xù)者N=59*包括59名仍在接受治療和持續(xù)監(jiān)測(cè)的患者CRF, 病例報(bào)告表數(shù)據(jù)截點(diǎn): 2015/08/12PMS：評(píng)估瑞戈非尼在日本mCRC人群真實(shí)世界的安全性和有效性463. PFS 4個(gè)月的患者OS獲益更明顯首次出現(xiàn)HFSR，n周期116223531341056627*4治療結(jié)束3表3：瑞戈非尼治療經(jīng)歷HFSR患者的HFSR時(shí)程(n=235)*歷時(shí)13周期Grothey, et al. ASCO 2017, Abstract 3551; poster board 174.48