毒理學(xué)基本概念PPT課件

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普通食物引發(fā)急性蕁麻疹原因,患者對(duì)蛋白質(zhì)過敏 某些食物蛋白質(zhì)會(huì)誘導(dǎo)特異性體質(zhì)患者產(chǎn)生大量IgE免疫球蛋白，結(jié)果形成抗原抗體免疫復(fù)合物，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生大量組織胺、緩激肽等生物活性物質(zhì)，這些生物活性物質(zhì)能使皮膚、胃腸道毛細(xì)血管擴(kuò)張，血管內(nèi)血清滲出血管外，出現(xiàn)皮膚水腫，形成風(fēng)團(tuán)而引發(fā)急性蕁麻疹，同時(shí)導(dǎo)致胃腸道平滑肌收縮紊亂而伴有陣發(fā)性腹痛。 患者對(duì)蛋白胨過敏 患者機(jī)體消化食物的能力減弱，只能將食物蛋白質(zhì)消化分解成中間產(chǎn)物——蛋白胨，不能繼續(xù)分解成氨基酸和小分子肽，蛋白胨通過腸黏膜吸收后，能形成抗原抗體免疫復(fù)合物，同樣能導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生大量組織胺、緩激肽等生物活性物質(zhì)，引發(fā)急性蕁麻疹和腹痛。,特異體質(zhì)反應(yīng) (idiosyncratic reaction),機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的一種遺傳性異常反應(yīng)。 （1）肌肉松弛劑丁二酰膽堿能迅速被血清膽堿酯酶分解。但有些病人缺乏這種酶，當(dāng)接受一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)治療劑量的丁二酰膽堿后，可出現(xiàn)較長時(shí)間的肌肉松弛甚至呼吸暫停。 （2）對(duì)亞硝酸鹽和其它能引起高鐵血紅蛋白癥的外源化學(xué)物異常敏感的人，其體內(nèi)則缺乏NADH高鐵血紅蛋白還原酶。,毒作用的描述,效應(yīng)（Effect）指一定劑量的某一物質(zhì)與機(jī)體接觸后所引起的生物學(xué)變化，這種變化的程度可以用計(jì)量單位來表示。 紅細(xì)胞數(shù)、白細(xì)胞數(shù)x個(gè)/mmLmm，血糖xmg/100ml，酶X單位 反應(yīng)（response）指一定劑量的某一物質(zhì)與機(jī)體接觸后呈現(xiàn)某種效應(yīng)成都的個(gè)體數(shù)在該群體中所占的比率（%）。 某食物中毒，吃該食物的100人中，80人嘔吐、腹瀉，5人中毒死亡，則該食物中毒發(fā)生率為80%，死亡率5%。,毒效應(yīng)譜(spectrum of toxic effects) 指機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，所引起的多種生物學(xué)變化： ①機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的負(fù)荷增加 ②意義不明的生理和生化改變 ③亞臨床改變 ④臨床中毒 ⑤甚至死亡,毒作用的描述,四、損害作用與非損害作用,損害作用(adverse effect)的特點(diǎn) 機(jī)體的正常形態(tài)、生長發(fā)育過程受到嚴(yán)重影響，壽命可能縮短。 機(jī)體功能容量降低或?qū)ν饧討?yīng)激的代償能力降低。 機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)能力下降。 機(jī)體對(duì)其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高。,對(duì)損害作用的新認(rèn)識(shí),隨著接觸外來化合物劑量的增加，機(jī)體對(duì)外來化合物的代謝轉(zhuǎn)化效率降低，或外來化合物有體內(nèi)消除的速度（T1/2）變慢。 對(duì)代謝過程具有關(guān)鍵性作用的酶被抑制或機(jī)體內(nèi)某些系統(tǒng)的相對(duì)活力發(fā)生改變。 由于某些酶活力的抑制，可使與其有關(guān)的天然底物在體內(nèi)的濃度或含量增高，造成嚴(yán)重功能紊亂。,酶在醫(yī)學(xué)上的重要性,酶與某些疾病的關(guān)系 白化癥：酪氨酸羥化酶缺乏；蠶豆病患者：6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏． 酶在疾病診斷上的應(yīng)用 急性胰腺炎：血清和尿中淀粉酶活性顯著升高； 肝炎：血清轉(zhuǎn)氨酶升高； 心肌梗塞：血清乳酸脫氫酶和磷酸肌酸激酶明顯升高； 酶在臨床治療上的應(yīng)用 如胰蛋白酶、糜蛋白酶等用于外科擴(kuò)創(chuàng)，化膿傷口凈化及胸、腹腔漿膜粘連的治療；應(yīng)用纖溶酶、鏈激酶、尿激酶等，以溶解血塊，防止血栓的形成等。,損害作用與非損害作用,非損害作用與損害作用具有一定的相對(duì)意義。有時(shí)難以判斷外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)引起的生物學(xué)作用是非損害作用還是損害作用。 應(yīng)充分地認(rèn)識(shí)到對(duì)損害作用與非損害作用判斷的相對(duì)性和發(fā)展性。,五、聯(lián)合毒性作用,兩種以上化學(xué)物同時(shí)或先后作用于機(jī)體時(shí)產(chǎn)生的交互毒性作用。 相加作用(additive effect) 獨(dú)立作用(independent effect) 協(xié)同作用(synergistic effect) 加強(qiáng)作用（potentiation） 拮抗作用(antagonistic effect),①相加作用(additive effect),指多種化學(xué)物同時(shí)存在時(shí)的毒效應(yīng)為各化學(xué)物分別作用時(shí)毒效應(yīng)的總和。 例：甲拌磷與乙酰甲胺磷 谷硫磷與苯硫磷 谷硫磷與敵百蟲,,,,化學(xué)物A,,,,效應(yīng)B,,化學(xué)物B,效應(yīng)A,,靶器官,,,,,②獨(dú)立作用(independent effect),由于不同性質(zhì)的毒物有不同的作用部位、不同的靶器官，而這些部位與靶器官之間在功能關(guān)系上不密切，因而出現(xiàn)各自不同的毒效應(yīng)。,,,,,②獨(dú)立作用(independent effect),③協(xié)同作用(synergistic effect),多種化學(xué)物同時(shí)存在時(shí)的毒效應(yīng)超過各單個(gè)化學(xué)物分別作用時(shí)毒物效應(yīng)的總和。,,,,化學(xué)物A,,,效應(yīng)B,化學(xué)物B,效應(yīng)A,,靶器官,,,,化學(xué)物C,,,效應(yīng)C,,,,③協(xié)同作用(synergistic effect),④加強(qiáng)作用（potentiation effect）,指一種化學(xué)物對(duì)某器官或系統(tǒng)并無毒性，但與另一種化學(xué)物同時(shí)或先后暴露時(shí)使其毒性效應(yīng)增強(qiáng)，稱為加強(qiáng)作用。,,,,,④加強(qiáng)作用（potentiation effect）,⑤拮抗作用(antagonistic effect),多種化學(xué)物同時(shí)存在時(shí)的毒效應(yīng)低于各化合物分別作用時(shí)毒效應(yīng)的總和 。,,,,化學(xué)物A,,,效應(yīng)B,化學(xué)物B,效應(yīng)A,,靶器官,,,,,效應(yīng)C,,,,⑤拮抗作用(antagonistic effect),毒物吸收進(jìn)入體內(nèi)以后直接選擇性發(fā)揮毒性作用的組織器官稱為該毒作用的靶器官。 許多化學(xué)物質(zhì)有特定的靶器官（一對(duì)多或多對(duì)一） 腦（甲基汞）、甲狀腺（碘化物）、腎臟（鎘） 毒作用的強(qiáng)弱與靶器官中含該毒物的濃度有關(guān),六、靶器官(target organ),靶器官不一定是效應(yīng)器官 有機(jī)磷酸酯農(nóng)藥的靶器官是神經(jīng)系統(tǒng)，而效應(yīng)器官則是瞳孔、唾液腺和橫紋肌等。 靶器官也不同于蓄積器官 DDT等氯化烴類農(nóng)藥的靶器官是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟，但這類農(nóng)藥主要蓄積在脂肪組織之中。,靶器官 (target organ),①該器官的血液供應(yīng)； ②存在特殊的酶或生化途徑； ③器官的功能和在體內(nèi)的解剖位置； ④對(duì)特異性損傷的易感性； ⑤對(duì)損傷的修復(fù)能力； ⑥具有特殊的攝入系統(tǒng)； ⑦代謝毒物的能力和活化／解毒系統(tǒng)平衡； ⑧毒物與特殊的生物大分子結(jié)合等。,某個(gè)特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因,生物學(xué)標(biāo)志(biomarker，biological marker) 外源化學(xué)物通過生物學(xué)屏障并進(jìn)入組織或體液后，對(duì)該外源化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測定指標(biāo)。 接觸生物學(xué)標(biāo)志物 效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志物 易感性生物學(xué)物,七、生物學(xué)標(biāo)志,是測定組織、體液或排泄物中吸收的外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物，或它們與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物，作為吸收劑量或靶劑量的指標(biāo)，提供關(guān)于接觸外源化學(xué)物的信息。 體內(nèi)劑量標(biāo)志可以反映機(jī)體中特定化學(xué)物質(zhì)及其代謝物的含量，即內(nèi)劑量或靶劑量。 生物效應(yīng)劑量標(biāo)志可以反映化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與某些組織細(xì)胞或靶分子相互作用所形成的反應(yīng)產(chǎn)物含量。,,,接觸生物學(xué)標(biāo)志 (biomarker of exposure),,評(píng)價(jià)接觸水平 建立生物閾限值,圖2-2 從暴露到健康效應(yīng)的模式圖和與生物學(xué)標(biāo)志的關(guān)系,效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志(biomarker of effect) 指機(jī)體中可測出的生化、生理、行為或其它改變的指標(biāo)。 早期效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志 結(jié)構(gòu)和/或功能改變效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志 疾病效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志 易感性生物學(xué)標(biāo)志(biomarker of susceptibility) 反映機(jī)體對(duì)化學(xué)物質(zhì)毒作用敏感程度的信息，即反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對(duì)接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。,反映與不同靶劑量的外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對(duì)健康有害效應(yīng)的信息,易感性生物學(xué)標(biāo)志可用以篩檢易感人群，保護(hù)高危人群。,接觸標(biāo)志用于人群可定量確定個(gè)體的暴露水平； 效應(yīng)標(biāo)志可將人體暴露與環(huán)境引起的疾病提供聯(lián)系，可用于確定劑量—反應(yīng)關(guān)系和有助于在高劑量暴露下獲得的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料外推人群低劑量暴露的危險(xiǎn)度； 易感性標(biāo)志可鑒定易感個(gè)體和易感人群， 應(yīng)在危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)度管理中予以充 分的考慮。,生物學(xué)標(biāo)志的重要作用,第二節(jié) 劑量、劑量－量反應(yīng)關(guān)系和劑量－質(zhì)反應(yīng)關(guān)系,劑量 量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng) 劑量-量反應(yīng)關(guān)系和劑量－質(zhì)反應(yīng)關(guān)系 劑量-反應(yīng)曲線,劑 量,劑量(dose) mg/kg體重，mg/m3空氣，mg/L水等 是決定外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體損害作用的重要因素。 接觸劑量(exposure dose) 又稱外劑量(external dose)是指外源化學(xué)物與機(jī)體(如人、指示生物、生態(tài)系統(tǒng))的接觸劑量，可以是單次接觸或某濃度下一定時(shí)間的持續(xù)接觸。 吸收劑量(absorbed dose) 又稱內(nèi)劑量(internal dose)，是指外源化學(xué)物穿過一種或多種生物屏障，吸收進(jìn)入體內(nèi)的劑量。 到達(dá)劑量(delivered dose) 又稱靶劑量(target dose)或生物有效劑量(biologically effective dose)，是指吸收后到達(dá)靶器官(如組織、細(xì)胞)的外源化學(xué)物和／或其代謝產(chǎn)物的劑量。,量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng),量反應(yīng)(graded response) 通常與表示化學(xué)物質(zhì)在個(gè)體中引起的毒效應(yīng)強(qiáng)度的變化。 屬于計(jì)量資料，有強(qiáng)度和性質(zhì)的差別，可以某種測量數(shù)值表示。這類效應(yīng)稱為量反應(yīng)。通常是以單位體重接觸的外源化學(xué)物數(shù)量或環(huán)境中的濃度來表示。 （mg/kg）（mg/m3空氣，mg/L水） 質(zhì)反應(yīng) (quantal response) 用于表示化學(xué)物質(zhì)在群體中引起的某種毒效應(yīng)的發(fā)生比例。 屬于計(jì)數(shù)資料，沒有強(qiáng)度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，而只能以“陰性或陽性”、“有或無”來表示，如死亡或存活、患病或未患病等，稱為質(zhì)反應(yīng)。,生物學(xué)改變,劑量-量反應(yīng)關(guān)系和劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系,劑量－量反應(yīng)關(guān)系 （graded dose-response relationship） 表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與個(gè)體中發(fā)生的量反 應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系。 劑量－質(zhì)反應(yīng)關(guān)系 （quantal dose-response relationship） 表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與某一群體中指反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。,,劑量－反應(yīng)關(guān)系的存在被視為受試物與機(jī)體損傷之間存在因果關(guān)系的證據(jù)。,劑量-反應(yīng)曲線,對(duì)稱S形曲線 S形曲線 非對(duì)稱S形曲線 直線 拋物線,,,有機(jī)磷化合物,第三節(jié) 表示毒性常用指標(biāo),致死劑量 閾劑量和最大無作用劑量 毒作用帶,第三節(jié) 表示毒性常用指標(biāo),毒性的 描述方法,,比較相同劑量外源化學(xué)物引起的毒作用強(qiáng)度,比較引起相同的毒作用的外源化學(xué)物劑量,毒性參數(shù),,毒性上限參數(shù)（在急性毒性試驗(yàn)中以死亡為終點(diǎn)的各項(xiàng)毒性參數(shù)）,毒性下限參數(shù)（有害作用閾劑量及最大未觀察到有害作用劑量）,,,致死劑量,致死劑量或濃度 指在急性毒性試驗(yàn)中外源化學(xué)物引起受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡的劑量或濃度，通常按照引起動(dòng)物不同死亡率所需的劑量來表示。 絕對(duì)致死量或濃度(LD100或LC100) 半數(shù)致死劑量或濃度(LD50或LC50) 最小致死劑量或濃度(MLD,LD01或MLC,LC01) 最大耐受劑量或濃度(MTD,LD0或MTC,LC0),致死劑量,絕對(duì)致死量或濃度(LD100或LC100)：指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物全部死亡的最低劑量或濃度。 半數(shù)致死劑量或濃度(LD50或LC50)：指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)死亡的劑量或濃度。 最小致死劑量或濃度(MLD，LD01或MLC，LC01)：指一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，僅引起個(gè)別動(dòng)物死亡的最小劑量或濃度。 最大耐受劑量或濃度(MTD，LD0或MTC，LC0)：指一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，不引起動(dòng)物死亡的最大劑量或濃度。,閾劑量和最大無作用劑量,閾劑量（threshold dose）指化學(xué)物質(zhì)引起受試對(duì)象中的少數(shù)個(gè)體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量，又稱為最小有作用劑量（minimal effect level,MEL）。 急性閾劑量（acute threshold dose, Limac）為與化學(xué)物質(zhì)一次接觸所得。 慢性閾劑量（chronic threshold dose, Limch）則為長期反復(fù)多次接觸所得。,閾劑量和最大無作用劑量,觀察到的損害作用的最低劑量(lowest observed adverse effect level, LOAEL) 在規(guī)定的暴露條件下，通過實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)引起機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物)形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命某種有害改變的最低劑量或濃度，此種有害改變與同一物種、品系的正常(對(duì)照)機(jī)體是可以區(qū)別的。,閾劑量和最大無作用劑量,最大無作用劑量（maximal no-effect dose,ED0） 指化學(xué)物質(zhì)在一定時(shí)間內(nèi)，按一定方式與機(jī)體接觸，用現(xiàn)代的檢測方法和最靈敏的觀察指標(biāo)不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。,閾劑量和最大無作用劑量,未觀察到的損害作用劑量(no observed adverse effect level，NOAEL) 在規(guī)定的暴露條件下，通過實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)不引起機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物)形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命可檢測到的有害改變的最高劑量或濃度。,毒作用帶,毒作用帶（toxic effect zone） 指閾劑量作用下限與致死毒作用上限之間的距離，它是一種根據(jù)毒性和毒性作用特點(diǎn)綜合評(píng)價(jià)外來化合物危險(xiǎn)性的常用指標(biāo)。,毒性參數(shù)和安全限量的劑量軸,毒作用帶,毒作用帶,急性毒作用帶（acute toxic effect zone,Zac） 半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為： Zac=LD50/Limac Zac值小，說明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險(xiǎn)性大；反之，則說明引起死亡的危險(xiǎn)性小。,毒作用帶,慢性毒作用帶（chronic toxic effect zone,Zch） 為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為： Zch= Limac /Limch Zch值大，說明Limac 與Limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應(yīng)到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性大；反之，則說明發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性小。,第四節(jié) 安全限值,安全限值即衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn) 是指為保護(hù)人群健康，對(duì)生活和生產(chǎn)環(huán)境和各種介質(zhì)(空氣、水、食物、土壤等)中與人群身體健康有關(guān)的各種因素(物理、化學(xué)和生物)所規(guī)定的濃度和接觸時(shí)間的限制性量值，在低于此種濃度和接觸時(shí)間內(nèi)，根據(jù)現(xiàn)有的知識(shí)，不會(huì)觀察到任何直接和或間接的有害作用。 也就是說，在低于此種濃度和接觸時(shí)間內(nèi)，對(duì)個(gè)體或群體健康的危險(xiǎn)度是可忽略的。,第四節(jié) 安全限值,每日容許攝人量(acceptable daily intake，ADI)是允許正常成人每日由外環(huán)境攝入體內(nèi)的特定化學(xué)物質(zhì)的總量。在此劑量下，終身每日攝入該化學(xué)物質(zhì)不會(huì)對(duì)人體健康造成任何可測量出的健康危害。 最高容許濃度(maximal allowable concentration ，MAC)系指某一外源化學(xué)物可以在環(huán)境中存在而不致對(duì)人體造成任何損害作用的濃度。 閾限量 (threshold limit value,TLV)為美國政府工業(yè)衛(wèi)生學(xué)家委員會(huì)推薦的生產(chǎn)車間空氣中有害物質(zhì)的職業(yè)接觸限值。為絕大多數(shù)工人每天反復(fù)接觸不致引起損害作用的濃度。 參考劑量 (reference dose，RfD) 是指一種日平均劑量和估計(jì)值。人群(包括敏感亞群)終身暴露于該水平時(shí)，預(yù)期在一生中發(fā)生非致癌(或非致突變)性有害效應(yīng)的危險(xiǎn)度很低，在實(shí)際上是不可檢出的。,安全限值的確定,動(dòng)物試驗(yàn)外推到人通常有三種基本的方法 利用不確定系數(shù)(安全系數(shù))； 利用藥物動(dòng)力學(xué)外推(廣泛用于藥品安全性評(píng)價(jià)并考慮到受體敏感性的差別)； 利用數(shù)學(xué)模型。,外源化學(xué)物的安全限值一般是將LOAEL或NOAEL縮小一定的倍數(shù)來確定的， 這個(gè)縮小的倍數(shù)稱為安全系數(shù)或不確定系數(shù)。,第四節(jié) 安全限值,不確定系數(shù)和安全系數(shù)(UF,safety factor,SF),不確定系數(shù)100倍,物種間差異10倍,個(gè)體間差異10倍,毒效學(xué) 100.4 （2.5）,毒動(dòng)學(xué) 100.6 （4.0）,毒效學(xué) 100.5 （3.2）,毒動(dòng)學(xué) 100.5 （3.2）,,,,,,,,圖2-5 100倍不確定系數(shù)（安全系數(shù)）的構(gòu)成（Renwick,1993）,,,