肝膽疾病的生物化學(xué)診斷PPT演示課件

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肝膽疾病的 生物化學(xué)診斷,退出,主要內(nèi)容,一、解剖結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)與生物化學(xué)功能,二、肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用,三、膽紅素與膽汁酸代謝及其異常,四、肝病的生物化學(xué)代謝紊亂,五、肝膽疾病的肝功能實驗室檢查,六、肝功能檢驗項目選擇原則與評價,第一節(jié) 解剖結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)與生物化學(xué)功能,一、解剖結(jié)構(gòu)特點,返回章,二、肝臟的生物化學(xué)功能,三、肝細(xì)胞損傷時的代謝變化,1. 血管豐富門靜脈和肝動脈雙重血供，且有肝靜脈和膽道系統(tǒng)排泄2. 微細(xì)結(jié)構(gòu)3.化學(xué)組成-含眾多酶系,物質(zhì)的轉(zhuǎn)運基礎(chǔ)-大量微絨毛 物質(zhì)交換的基礎(chǔ)-較高通透性能量保證的基礎(chǔ)-線粒體豐富物質(zhì)代謝的基礎(chǔ)-亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)豐富,故肝臟有“物質(zhì)代謝中樞”之稱！,一、解剖結(jié)構(gòu)特點,返回節(jié),二、肝臟的生物化學(xué)功能,人肝細(xì)胞生長因子結(jié)構(gòu),1. 代謝功能（參與糖、蛋白 質(zhì)、脂類和維生素等物質(zhì) 代謝）2. 生物轉(zhuǎn)化作用3. 分泌和排泄功能4. 造血功能5. 激素的滅活6. 肝臟再生功能,返回節(jié),三、肝細(xì)胞損傷時的代謝變化,1.急性肝損害時，血漿蛋白質(zhì)濃度變化不大。 慢性肝病時:血漿清蛋白降低，-球蛋白升高，出現(xiàn)清蛋 白與球蛋白（A/G）的比值降低，甚至倒置。血漿尿素水平呈低值。血氨增高。支鏈氨基酸和芳香族氨基酸的比值下降。,返回節(jié),2. 糖代謝變化 磷酸戊糖途徑和糖酵解途徑相對增強(qiáng)，血中丙酮酸含量可顯著上升。嚴(yán)重肝病時糖有氧氧化及三羧酸循環(huán)運轉(zhuǎn)失常。血糖濃度難以維持正常水平。糖耐糖曲線異常，可呈低平型、高峰型、高坡型等異常曲線 。,返回節(jié),3. 脂類代謝變化脂類消化吸收不良。 肝內(nèi)脂肪氧化分解降低或脂肪合成增多或磷脂合成障礙，不能有效合成脂蛋白輸出，脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)沉積而形成脂肪肝。糖代謝異常，脂肪動員增加，導(dǎo)致酮血癥 。血漿膽固醇酯/膽固醇的比值下降。血漿脂蛋白電泳譜異常，出現(xiàn)低密度脂蛋白(LDL)積累 。,返回節(jié),一、生物轉(zhuǎn)化的概念,第二節(jié) 肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用,二、生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)類型,三、生物轉(zhuǎn)化的特點,返回章,1. 生物轉(zhuǎn)化的定義一些非營養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)變過程稱為生物轉(zhuǎn)化 2. 生物轉(zhuǎn)化的對象,非營養(yǎng)物質(zhì),內(nèi)源性：如激素、胺類等,外源性：如藥物、毒物等,一、生物轉(zhuǎn)化的概念,返回節(jié),二、生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)類型,1. 第一相反應(yīng)：氧化反應(yīng) 還原反應(yīng) 水解反應(yīng)2. 第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng) * 有些物質(zhì)經(jīng)過第一相反應(yīng)即可順利排出體外。 * 有些物質(zhì)即使經(jīng)過第一相反應(yīng)后，極性改變 仍不大，必須與某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合, 即第二相反應(yīng)，才最終排出。,返回節(jié),1. 微粒體依賴P450加單氧酶系部位：微粒體內(nèi)(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))。組成：Cyt P450,NADPH+H+，NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶。催化的基本反應(yīng)。 RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O基本特點: 能直接激活氧分子，其中一個氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為混合功能氧化酶 (如圖, 示例)。,返回節(jié),返回節(jié),多環(huán)芳烴的生物轉(zhuǎn)化過程,返回節(jié),2. 線粒體單胺氧化酶系存在部位：線粒體內(nèi)催化的反應(yīng): 催化胺類氧化脫氨基生成相應(yīng)的醛,RCH2NH2+H2O2,RCHO+NH3+H2O,返回節(jié),3. 醇脫氫酶及醛脫氫酶系 存在部位：胞液催化的反應(yīng) 醇脫氫酶(ADH)催化醇類氧化成酸 醛脫氫酶(ALDH)催化醛類生成酸還原反應(yīng): 此類酶的活性一般不高存在部位：微粒體 催化反應(yīng): 硝基還原酶類 和偶氮還原酶類 在無氧條件下，生成胺類。,返回節(jié),水解反應(yīng) 分布廣泛 種類繁多-肝細(xì)胞中有各種水解酶。結(jié)合反應(yīng)第二相反應(yīng) 存在部位：微粒體、胞液和線粒體內(nèi) 結(jié)合對象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、 毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。 結(jié)合劑：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨 酸、乙酰基、甲基等物質(zhì)或基團(tuán)。,返回節(jié),1. 葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)最多見的結(jié)合反應(yīng),葡萄糖醛酸基的直接供體-尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA)催化酶-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 (UGT), 示例:,苯葡糖醛酸苷,+ UDP,苯酚,+ UDPGA,UDPG脫氫酶,2NAD+,2NADH+ 2H+,UDPG,UDPGA,返回節(jié),2. 硫酸結(jié)合反應(yīng),硫酸供體-3磷酸腺苷-5磷酸硫酸( PAPS)催化酶-硫酸轉(zhuǎn)移酶 示例:,雌酮,雌酮硫酸酯,PAP,HO3SO,返回節(jié),3. ?；磻?yīng),異煙肼 乙酰輔酶A 乙酰異煙肼 輔酶A,+CH3COCoA,+HS-CoA,返回節(jié),4. 谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng),環(huán)氧萘 谷胱甘肽 S-二氫萘醇谷胱甘肽,返回節(jié),5. 甲基化反應(yīng),甲基的供體：S - 腺苷甲硫氨酸(SAM),+,S -腺苷甲硫氨酸,甲基轉(zhuǎn)移酶,+,S -腺苷同型半胱氨酸,尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺,返回節(jié),三、生物轉(zhuǎn)化的特點,連續(xù)性 多樣性 解毒與致毒雙重性,返回節(jié),第三節(jié) 膽紅素與膽汁酸代謝及其異常,一、膽紅素代謝與黃疸,返回章,二、膽汁酸代謝及其異常,1. 膽紅素來源 體內(nèi)的鐵卟啉化合物血紅蛋白、肌紅蛋白、 細(xì)胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶（如圖）。,（一）膽紅素的生成與轉(zhuǎn)運,一、膽紅素代謝與黃疸,返回節(jié),膽紅素來源,1）衰老的RBC破壞、降解,2）無效紅細(xì)胞生成,3）非血紅蛋白的血紅素蛋白質(zhì)（細(xì)胞色素、過氧化物酶、 肌紅蛋白等）分解,分流膽紅素 （20%）,主流膽紅素 （80%）,返回節(jié),2.膽紅素的生成過程,衰老的RBC,Hb,膽紅素a,CO和鐵,膽綠素,氨基酸,血紅素,珠蛋白,血紅素加單氧酶,膽綠素還原酶,O2、NADPH,肝、脾、骨髓 （微粒體、胞液）,網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng),膽紅素的性質(zhì)：親脂疏水，對大腦具有毒性作用,返回節(jié),膽紅素的生成過程,+,+,+,+,C10,膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖,返回節(jié),3膽紅素轉(zhuǎn)運,運輸形式,競爭結(jié)合劑,意 義,膽紅素1-球蛋白（少部分）,-如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等,膽紅素清蛋白復(fù)合體（主要）,增加膽紅素在血漿中的溶解度，便于運輸,限制膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用,返回節(jié),4. 膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變,1）攝取-膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細(xì)胞膜表面進(jìn) 入肝細(xì)胞。,肝內(nèi)運輸,膽紅素攝取的 有效性取決于,肝細(xì)胞膜上特異的載體蛋白,肝細(xì)胞內(nèi)Y蛋白和Z蛋白兩種受體蛋白,以“膽紅素Y蛋白”(膽紅素Z蛋白) 形式送至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。 這是一個耗能的可逆的過程。,返回節(jié),2）轉(zhuǎn)化,部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)（主要結(jié)合物為UDPGA）酶： 葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶。產(chǎn)物：主要為雙葡萄糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素。目的：既有利于膽紅素隨膽汁排泄，又限制其通過生物膜而起到解毒作用。,返回節(jié),膽紅素 + UDP -葡糖醛酸,膽紅素葡糖醛酸一酯 + UDP （10 % 20%）,UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶,膽紅素葡糖醛酸一酯 + UDP -葡糖醛酸,膽紅素葡糖醛酸二酯 + UDP （80 % 90%）,葡糖醛酸膽紅素的生成,返回節(jié),C10,膽紅素葡糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu),返回節(jié),3）排泄,結(jié)合膽紅素通過毛細(xì)膽管膜上的主動轉(zhuǎn)運載體，從肝細(xì)胞毛細(xì)膽管排泄入膽汁中，再隨膽汁排入腸道。轉(zhuǎn)運形式：逆濃度梯度的能量依賴的主動轉(zhuǎn)運過程。,返回節(jié),5. 膽紅素在腸管中的變化及其腸肝循環(huán),膽素原：中膽素原，糞膽素原，d -尿膽素原,膽 素：i -尿膽素，糞膽素， d -尿膽素,膽素,膽素原,游離膽紅素,結(jié)合膽紅素,-葡萄糖醛酸苷酶,還原,氧化,葡萄糖醛酸,返回節(jié),膽紅素與膽酸的生成反應(yīng),膽素原腸肝循環(huán)的概念 腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細(xì)胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)。,膽素原的腸肝循環(huán),返回節(jié),（1020%）,25%,膽素原腸肝循環(huán)的過程,膽紅素代謝通路,返回節(jié),（二）膽紅素代謝紊亂與黃疸,1. 黃疸的概念： 凡能引起膽紅素生成過多、或肝細(xì)胞對膽紅素的攝取、結(jié)合和排泄過程發(fā)生障礙等因素均可使血中膽紅素增高，而出現(xiàn)高膽紅素血癥。 膽紅素是金黃色色素，當(dāng)血清中濃度高時，則可擴(kuò)散入組織，組織被染黃，稱為黃疸。隱性黃疸： 34.2 mol/L，外觀看不出。顯性黃疸：34.2 mol/L，有黃染的現(xiàn)象。,返回節(jié),2. 黃疸的類型,根據(jù)肉眼可否見到黃染現(xiàn)象分為： -顯性黃疸和隱性黃疸。根據(jù)發(fā)病原因可分為： -溶血性、肝細(xì)胞性和梗阻性黃疸。根據(jù)病變部位可分為： -肝前性、肝性和肝后性黃疸。根據(jù)血中升高的膽紅素的類型分為： -高未結(jié)合膽紅素性黃疸及高結(jié)合膽紅素性黃疸。,返回節(jié),（三）黃疸的成因與發(fā)生機(jī)制,膽紅素形成過多肝細(xì)胞處理膽紅素的能力下降 膽紅素在肝外的排泄障礙,返回節(jié),1.膽紅素形成過多-溶血性黃疸 代謝特點血中未結(jié)合膽紅素含量增高；總膽紅素升高，結(jié)合膽紅素僅為總膽紅素的20%。 未結(jié)合膽紅素不能由腎小球濾過，故尿中無膽紅素排出。 肝最大限度地處理和排泄膽紅素，因而腸道中形成的膽素原增多，糞便排出的膽素原也增多，糞便顏色加深。 尿中排出的膽素原也相應(yīng)增加，膽紅素陰性。 -高未結(jié)合膽紅素血癥,返回節(jié),2.肝細(xì)胞處理能力下降-肝細(xì)胞性黃疸 代謝特點血中兩種膽紅素含量都增高。總膽紅素升高，結(jié)合膽紅素占總膽紅素的35%以上。 結(jié)合膽紅素可由腎小球濾過，尿中出現(xiàn)膽紅素。 結(jié)合膽紅素在肝內(nèi)生成減少，糞便顏色變淺。 尿中膽素原含量變化不定。一方面是從腸吸收的膽素原不能有效地隨膽汁排出，使血中膽素原增加，尿中膽素原增加；另一方面是肝實質(zhì)性損傷及炎癥、腫脹等造成肝、膽管阻塞，結(jié)合膽紅素不能排入腸道，尿中膽素原減少。 -高未結(jié)合和結(jié)合膽紅素血癥,返回節(jié),3.膽紅素排泄障礙-阻塞性黃疸 代謝特點血中結(jié)合膽紅素含量增高，總膽紅素升高，結(jié)合膽紅素占總膽紅素的50%以上。 結(jié)合膽紅素能被腎小球濾過，尿中出現(xiàn)膽紅素。 膽紅素不易或不能隨膽汁排入腸道，因而腸腔膽素原很少或缺失，糞便顏色變淺或呈灰白色。 尿中排出的膽素原也相應(yīng)變少，膽紅素陽性。 -高結(jié)合膽紅素血癥,返回節(jié),新生兒生理性黃疸的成因,生下后，血液內(nèi)原來過多的紅細(xì)胞被破壞，未結(jié) 合膽紅素生成過多。肝細(xì)胞內(nèi)載體蛋白Y蛋白少，肝細(xì)胞攝取未結(jié)合 膽紅素的能力不足。肝細(xì)胞內(nèi)膽紅素葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶生成不足， 結(jié)合膽紅素生成少。肝細(xì)胞膽汁分泌器發(fā)育不完善，對肝膽汁分泌的 潛力不大。母乳中含有孕二醇，對葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶有 抑制作用。,返回節(jié),（四）黃疸的實驗室檢查,膽紅素代謝實驗血清酶學(xué)檢查 血脂分析 血液學(xué)檢查,返回節(jié),三種類型黃疸的實驗室鑒別診斷,返回節(jié),肝細(xì)胞性黃疸和梗阻性黃疸實驗室鑒別診斷,返回節(jié),二、膽汁酸代謝及其異常,1.膽汁酸的類型,按結(jié)構(gòu)分按來源分,游離膽汁酸-CA,CDCA,DCA,LCA,結(jié)合膽汁酸-與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合,初級膽汁酸,次級膽汁酸,返回節(jié),例：膽酸,例：鵝脫氧膽酸,游離膽汁酸,返回節(jié),例：牛磺膽酸,例：甘氨膽酸,結(jié)合膽汁酸,返回節(jié),概念：是肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸。類型：膽酸(CA)、鵝脫氧膽酸(CDCA)及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。部位：肝細(xì)胞的胞液和微粒體中原料：膽固醇,初級膽汁酸,概念：在腸道細(xì)菌作用下初級膽汁酸 7-羥基脫 氧后生成的膽汁酸類型：脫氧膽酸(DCA) 、石膽酸(LCA)及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸部位：小腸下段和大腸,次級膽汁酸,返回節(jié),2. 膽汁酸代謝,1) 初級膽汁酸形成,還原、側(cè)鏈修飾,膽酸（3，7，12 三羥膽固烷酸，CA）,脫氧膽酸（3，7二羥膽固烷酸，CDCA）,7，12二羥 4膽固烯3酮,7羥4膽固烯3酮,7羥膽固醇,膽固醇,12羥化酶,氧化異構(gòu),7羥化酶,返回節(jié),2) 次級膽汁酸形成,初級膽汁酸,次級膽汁酸,返回節(jié),初級膽汁酸,次級膽汁酸,返回節(jié),概念： 膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過程。意義： 將有限的膽汁酸反復(fù)利用以滿足人體對膽汁酸的生理需要，促進(jìn)脂類的消化吸收。,3) 膽汁酸腸肝循環(huán),返回節(jié),膽汁酸腸肝循環(huán)的過程,返回節(jié),3. 膽汁酸代謝異常,膽汁酸代謝遺傳性缺陷 肝膽疾病時的代謝異常腸道疾病時的代謝異常 高脂蛋白血癥時的代謝異常,返回節(jié),1. 肝膽疾病患者，血清膽汁酸水平無區(qū)別升高。2. 對肝功能評估具有較高的診斷靈敏度，尤其是餐后 小時檢測。3. TBA檢測可用來區(qū)別高膽紅素血癥和膽汁淤積。4. CA/CDCA比值可作為膽道梗阻性病變和肝實質(zhì)細(xì) 胞性病變的鑒別指標(biāo)。比值，見于膽道梗阻性 病變；反之，見于肝實質(zhì)細(xì)胞性病變。,肝膽疾病與TBA,返回節(jié),在小腸疾病時，可引起膽汁酸代謝異常，如回腸切除、炎癥或分流（如造漏）等，因膽汁酸的腸肝循環(huán)受阻，膽汁酸回到肝臟的量減少，血清膽汁酸水平降低；同時，由于膽汁酸返回肝臟減少，反饋抑制減弱，致肝臟膽汁酸的合成加速，血清膽固醇濃度減低?？梢娧迥懼崴浇档褪腔啬c功能紊亂的一個反映。,腸道疾病與TBA,返回節(jié),膽汁酸的生成是內(nèi)源性膽固醇的主要代謝去路，而膽汁酸的合成又依賴自身的負(fù)反饋調(diào)控。 肝細(xì)胞依靠膽汁酸的乳化及其形成的混合微團(tuán)作用而隨膽汁分泌排泄膽固醇，因此膽汁酸的合成和分泌必然影響膽固醇的排泄。 膽汁酸協(xié)助食物膽固醇的吸收，而吸收的膽固醇可直接調(diào)控腸壁細(xì)胞及肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇的合成。 因此，高脂蛋白血癥時的代謝紊亂必然涉及膽汁酸的代謝異常。,高脂蛋白血癥與膽汁酸代謝,返回節(jié),第四節(jié) 肝病的生物化學(xué)代謝紊亂,一、肝硬化的臨床生物化學(xué),二、乙醇性肝臟疾病的生物化學(xué),四、膽石癥的臨床生物化學(xué),三、肝昏迷的臨床生物化學(xué),五、肝癌的臨床生物化學(xué),返回章,1.肝硬化的生物化學(xué)機(jī)制 缺氧和炎癥刺激，導(dǎo)致膠原纖維合成增強(qiáng)。以I型及型為主。機(jī)體免疫機(jī)能不足，肝細(xì)胞反復(fù)遭受HBV破壞，以及肝細(xì)胞結(jié)節(jié)狀再生，纖維組織不斷增生，導(dǎo)致肝硬化。跟Kuffer細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子及膠原酶等生物活性物質(zhì)以及儲脂細(xì)胞產(chǎn)生膠原等有關(guān)。涉及許多遺傳因素，這已成為肝細(xì)胞對損傷反應(yīng)的獨立病原因素。肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞內(nèi)角蛋白的表達(dá)異常等都與肝纖維化有關(guān)。,一、肝硬化的臨床生物化學(xué),返回節(jié),肝功能實驗其他生物化學(xué)檢查-透明質(zhì)酸（HA），層黏連蛋白（LN），型膠原前肽（PIIIP），IV型膠原等均不同程度增高。 對肝硬化的確診及療效觀察目前仍依靠穿刺肝組織活檢。,2. 肝纖維化的生物化學(xué)診斷,1. 血清蛋白質(zhì)檢測- TP,ALB,A/G,球蛋白2.血清膽紅素與膽汁酸-兩者呈不同程度升高 3. 血清酶類-ALT，AST，MAO等4. 凝血酶原時間延長，且VitK不能加以糾正,返回節(jié),二、乙醇性肝臟疾病的生物化學(xué),部位：肝臟（90%98%），2%10% 隨尿及呼氣而排泄代謝通路,1. 乙醇脫氫酶氧化體系 2. 微粒體乙醇氧化體系 3. NADPH氧化酶過氧 化氫酶體系 4. 黃嘌呤氧化酶過氧 化氫酶體系,1.乙醇在機(jī)體內(nèi)的代謝,返回節(jié),代謝物的毒性效應(yīng) NADH/NAD+比值改變-NADH/NAD+比值增大 肝 臟中乳酸的利用降低，同時，丙酮酸還原成乳酸增加， 乳酸性酸中毒對糖、氨基酸、水鹽、維生素D及藥物代謝的影響 -酒后血糖有降低傾向 -有負(fù)氮平衡傾向 -水電解質(zhì)紊亂傾向 -血清中25-（OH）-VitD降低傾向 -影響或改變藥物的效果,2.乙醇代謝對機(jī)體的影響,返回節(jié),可引起肝細(xì)胞線粒體損傷-能量供應(yīng)降低，進(jìn)一步導(dǎo)致惡性循環(huán)-導(dǎo)致肝損害。乙醛與兒茶酚胺縮合形成與嗎啡前身物質(zhì)結(jié)構(gòu)近似的四氫異喹啉-形成酒癮。乙醛具有使內(nèi)源性兒茶酚胺釋放的刺激交感神經(jīng)作用-乙醇性心肌病。能抑制腦內(nèi)Na+-K+-ATP酶活性。慢性飲酒者可引起VitB6缺乏癥。能引起乙醇戒斷癥狀等。,乙醛的毒性效應(yīng)主要表現(xiàn),返回節(jié),3. 乙醇性肝損傷與胎兒性乙醇綜合征 (1) 乙醇性脂肪肝原因：大量攝取乙醇，占長期飲酒者的7080。形成機(jī)制： 1）脂肪動員增強(qiáng)，同時伴有高脂血癥的發(fā)生。 2）NADH/NAD比值，肝細(xì)胞內(nèi)脂肪合成，脂肪酸氧化 3）脂蛋白的合成與分泌減少等。 可見，脂肪增加和氧化減少可能是慢性乙醇攝取致脂肪肝的病因。,返回節(jié),(2) 乙醇性肝炎病理：以肝細(xì)胞壞死為主，伴有透明小體的形成。機(jī)制： 1）肝內(nèi)蛋白質(zhì)分泌障礙及貯留、肝內(nèi)脂肪增加。 2）乙醇和乙醛可造成線粒體損傷，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。 3）代謝亢進(jìn)使耗氧量，進(jìn)一步加重肝細(xì)胞壞死。 4）乙醇在微粒體氧化時氧自由基增加細(xì)胞膜或亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)膜上的脂質(zhì)過氧化，引起肝損傷。 5）有IgA，白細(xì)胞粘附力降低等免疫功能異常。,返回節(jié),3） 胎兒性乙醇綜合征概念： 由于孕婦飲酒過量而導(dǎo)致胎兒發(fā)育異常，這是一種包含智能障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙，以出生前開始的發(fā)育障礙及特有容貌和畸形為特征的綜合征。胎兒體重、大腦重量均較低。其異常的程度與母親飲酒量呈正相關(guān)。發(fā)病機(jī)制： 尚未完全闡明，可能與腦內(nèi)蛋白質(zhì)合成受抑有關(guān)。,返回節(jié),4.乙醇性肝病的生物化學(xué)檢測酶學(xué)檢測AST/ALT比值增高，通常大于2ALP活性增高，約為正常參考范圍的24倍-GT顯著上升 轉(zhuǎn)鐵蛋白異質(zhì)體（90%）。血液乙醇濃度測定 。其他：如血清高尿酸、血清高乳酸、血清高甘油三酯和低血糖等。,返回節(jié),三、肝昏迷的臨床生物化學(xué),1. 概念 即肝性腦病，是各種嚴(yán)重的肝?。ㄈ纾簢?yán)重的肝功能不全）的并發(fā)癥或終末表現(xiàn)，是以代謝紊亂為基礎(chǔ)、臨床以意識障礙和昏迷為主要表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的綜合征。2.發(fā)病機(jī)制(1) 氨中毒學(xué)說(2) 假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(3) 胰島素、血漿氨基酸失衡學(xué)說(4) 短鏈脂肪酸中毒學(xué)說,返回節(jié),基本論點： 肝功能受損時，清除氨的能力大大減低，血氨升高。血氨通過血腦屏障進(jìn)入腦組織，從而引起腦功能障礙。生化機(jī)制-干擾能量代謝氨可抑制丙酮酸和-酮戊二酸脫氫酶系的活性乙酰輔酶A和ATP生成。氨與-酮戊二酸結(jié)合形成谷氨酸既消耗NADH，影響線粒體內(nèi)氧化磷酸化，又消耗-酮戊二酸，使乙酰膽堿生成減少，可導(dǎo)致腦功能抑制。氨和谷氨酸合成谷氨酰胺-既增加ATP的消耗，又消耗谷氨酸中樞抑制性神經(jīng)遞質(zhì)-氨基丁酸的形成減少。氨可激活神經(jīng)細(xì)胞膜上的Na+-k+-ATP酶，并和K+有競爭作用，影響離子分布和神經(jīng)傳導(dǎo)的正常進(jìn)行。,氨中毒學(xué)說,返回節(jié),基本論點： 假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位堆積，神經(jīng)突觸部位沖動的傳遞發(fā)生障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙。生化機(jī)制-干擾正常神經(jīng)沖動傳遞 肝功能不全時，經(jīng)門靜脈入肝的酪胺和苯乙胺因解毒功能降低或側(cè)枝循環(huán)的形成，胺類直接由體循環(huán)通過血腦屏障入腦，經(jīng)腦內(nèi)非特異羥化酶作用，分別生成苯乙醇胺和鱆胺（-羥酪胺），其化學(xué)結(jié)構(gòu)與兒茶酚胺類遞質(zhì)（多巴胺、去甲腎上腺素）結(jié)構(gòu)相似，釋放后，與突觸中的正常神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生競爭，影響神經(jīng)沖動的正常傳遞，以致神經(jīng)系統(tǒng)某些部位的功能發(fā)生障礙，故稱假神經(jīng)遞質(zhì)。,假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說,返回節(jié),基本論點： 支鏈氨基酸/芳香族氨基酸比值下降，芳香族氨基酸進(jìn)入腦組織增多，形成假性神經(jīng)遞質(zhì)和過多的5-羥色胺，CNS功能障礙。生化機(jī)制-干擾正常神經(jīng)沖動傳遞 肝功能不全，一方面芳香族氨基酸分解代謝障礙，血漿芳香族氨基酸含量增多；另一方面血胰島素升高，血液支鏈氨基酸含量減少，結(jié)果芳香族氨基酸通過轉(zhuǎn)運系統(tǒng)進(jìn)入腦組織增多，在腦組織內(nèi)生成假性神經(jīng)遞質(zhì)和過多的5-羥色胺，兒茶酚胺生成減少和兒茶酚胺能神經(jīng)元功能降低，而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。,胰島素、血漿氨基酸失衡學(xué)說,返回節(jié),基本論點： 短鏈脂肪酸增多與肝性腦病的發(fā)生有關(guān) 生化機(jī)制-尚不清楚高濃度的短鏈脂肪酸對氧化磷酸化有解偶聯(lián)作用，使ATP生成減少。直接與神經(jīng)細(xì)胞膜或突觸部位的某些成份結(jié)合，從而影響神經(jīng)的電生理效應(yīng)。在突觸處與正常神經(jīng)遞質(zhì)（如多巴胺等）結(jié)合，干擾腦的正常功能。,短鏈脂肪酸中毒學(xué)說,返回節(jié),3.肝昏迷的生物化學(xué)診斷血清膽紅素顯著增高。血清清蛋白減低。低膽固醇血癥。AST及ALP由高值轉(zhuǎn)為低值。血尿素氮呈低值。血糖降低。凝血酶原時間延長。血漿纖維蛋白原呈低值。血氨增高。血液pH增高，PCO2降低（呼吸性堿中毒）等。,返回節(jié),四、膽石癥的臨床生物化學(xué),1. 膽石癥的類型 膽固醇結(jié)石 膽色素結(jié)石 混合性結(jié)石,返回節(jié),2. 膽固醇結(jié)石形成機(jī)制“致石性膽汁”形成 膽汁中膽固醇，膽汁酸鹽及卵磷脂的含量膽汁酸組成改變 膽汁中CDCA明顯減低。磷脂 正常磷脂/膽固醇=6.6，結(jié)石為2.3。膽汁微膠粒電位降低 越大，則微團(tuán)帶電荷越多，穩(wěn)定性越大；反之，穩(wěn)定性越小。其他 膽囊干迷走神經(jīng)切除；未飽和脂肪酸攝入過多；有遺傳傾向。,返回節(jié),3. 膽色素結(jié)石形成機(jī)制膽紅素負(fù)荷增加是膽色素結(jié)石形成的基礎(chǔ)。膽道感染引起膽汁中細(xì)菌性-葡萄糖醛酸酶活性增高，分解結(jié)合型葡萄糖醛酸膽紅素，生成游離膽紅素。膽汁中抑制-葡萄糖醛酸酶的葡萄糖二酸-1，4-內(nèi)酯含量明顯降低。膽汁微膠粒電位降低。這是膽紅素融合集結(jié)的條件。蟲卵（體）及其他異物的存在構(gòu)成結(jié)石核心等。,返回節(jié),五、肝癌的臨床生物化學(xué),1. 肝癌的生化機(jī)制,肝C原癌基因,細(xì)胞癌變,細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)失控,癌基因產(chǎn)物(癌蛋白),點突變，基因易位基因擴(kuò)增,物理，化學(xué)生物等,激活,激活,此過程還伴有抑癌基因的缺失或失活,返回節(jié),2. 肝癌的生物化學(xué)診斷 AFP及AFP異質(zhì)體：肝C癌、卵黃囊腫瘤、肝硬化、慢肝時，并可對原發(fā)性肝癌進(jìn)行鑒別診斷，陽性率在7080。AFU（巖藻糖苷酶）：原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)志，與AFP聯(lián)合檢測可使陽性率達(dá)90左右。 -GT及同工酶、5-NT及其同工酶等：聯(lián)合檢測，以最大限度地提高陽性率，減少假陽性及假陰性的產(chǎn)生。,返回節(jié),第五節(jié) 肝膽疾病的肝功能實驗室檢查,一、肝臟分泌與排泄功能實驗,二、代謝性肝功能實驗,三、肝膽疾病的臨床酶學(xué),四、肝臟疾病的特殊檢查,返回章,一、肝臟分泌與排泄功能實驗,1. 內(nèi)源性物質(zhì)的分泌與排泄 如膽紅素、膽汁酸檢測等。 2. 外源性物質(zhì)的清除能力檢測 種類：BSP（磺溴酞鈉）、ICG（吲哚綠）、氨基比林和利多卡因清除試驗等。 臨床意義： ICG滯留百分率：在正常人5%（45min），而在肝細(xì)胞損傷、膽道阻塞和占位性病變時，則滯留率增高。 BSP滯留百分率：正常注射后1小時，血中查不到這種染料，或只是很微量，若注射后30分鐘，滯留率在10%40%，表示輕度肝功能損害。滯留50%80%，表示中度肝功能受損；滯留率90%表示嚴(yán)重肝功能不全。 BSP及ICG均是外源性色素，試驗時應(yīng)注意過敏反應(yīng)及休克。,返回節(jié),二、代謝性肝功能實驗,返回節(jié),肝病時的血清蛋白質(zhì)異常,返回節(jié),糖代謝檢測指標(biāo),返回節(jié),脂類代謝檢測指標(biāo),返回節(jié),三、肝膽疾病的臨床酶學(xué),臨床酶學(xué)與肝膽疾病定位 反映肝實質(zhì)細(xì)胞損傷為主的酶類，主要有ALT、AST及其同工酶等。反映膽汁郁積為主的酶類，主要有-GT、ALP、5-NT及其同工酶等。反映肝纖維化為主的酶類，主要有單胺氧化酶（MAO）、-脯氨酸羥化酶（-PH）等。,返回節(jié),肝病酶學(xué)的臨床意義,返回節(jié),梗阻性黃疸和肝炎時血清酶的變異特點,返回節(jié),四、肝臟疾病的特殊檢查,1.肝活檢-適應(yīng)癥與禁忌證可能的應(yīng)用價值明確肝腫大、黃疸、腹水、胃腸道出血或異常肝功能或血清酶水平的原因。確診可能的肝病如慢性肝炎、肝硬化、脂肪肝或癌腫。識別系統(tǒng)性疾病 如：血源性結(jié)核、淀粉沉積和淋巴瘤等評價急、慢性肝炎療效。相對禁忌證凝血因子缺乏。證實肝后黃疸的臨床診斷。重度貧血。細(xì)菌感染。2.放射性同位素檢測3.血清學(xué)檢查,返回節(jié),第六節(jié) 肝功能檢驗項目選擇原則與評價,一、肝臟功能檢查的目的,二、肝功能實驗項目的選擇原則,三、肝功能實驗基礎(chǔ)與應(yīng)用,四、肝功能實驗的評價,返回章,一、肝臟功能檢查的目的,尋找肝臟疾病的病因和病原，從而做出篩選。 檢測損傷的類型和定位，了解肝臟損傷程度，評估預(yù)后和觀察病情。 了解和監(jiān)測肝臟功能狀態(tài)。 判斷療效和對手術(shù)的耐受性。 健康咨詢，幫助了解各種理化和環(huán)境因素對肝臟的損害。 其他系統(tǒng)疾病對肝臟功能的影響和損傷。,返回節(jié),二、肝功能實驗項目的選擇原則,根據(jù)實驗本身的功效選擇 根據(jù)臨床實際應(yīng)用的需要 根據(jù)具體病情和各醫(yī)院的實驗室條件選擇,返回節(jié),三、肝功能實驗基礎(chǔ)與應(yīng)用,返回節(jié),肝功能實驗的應(yīng)用,返回節(jié),四、肝功能實驗的評價,返回節(jié),返回章,肝臟有其特殊的代謝特點 。 肝臟生理、生化功能復(fù)雜，實驗項目繁多，表現(xiàn)的結(jié)果存在差異。 肝臟具有強(qiáng)大的儲備、代償和再生能力。 肝功能試驗的結(jié)果亦受實驗技術(shù)、實驗設(shè)備、試劑質(zhì)量及操作人員的技術(shù)熟練程度等多種因素的影響。,謝 謝！,退出,