制藥廠清潔驗證ppt課件

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制藥廠清潔驗證 1 第八十四條應當按照詳細規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產(chǎn)設備 生產(chǎn)設備清潔的操作規(guī)程應當規(guī)定具體而完整的清潔方法 清潔用設備或工具 清潔劑的名稱和配制方法 去除前一批次標識的方法 保護已清潔設備在使用前免受污染的方法 已清潔設備最長的保存時限 使用前檢查設備清潔狀況的方法 使操作者能以可重現(xiàn)的 有效的方式對各類設備進行清潔 2 如需拆裝設備 還應當規(guī)定設備拆裝的順序和方法 如需對設備消毒或滅菌 還應當規(guī)定消毒或滅菌的具體方法 消毒劑的名稱和配制方法 必要時 還應當規(guī)定設備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所允許的最長間隔時限 第八十五條已清潔的生產(chǎn)設備應當在清潔 干燥的條件下存放 3 第一百三十八條企業(yè)應當確定需要進行的確認或驗證工作 以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制 確認或驗證的范圍和程度應當經(jīng)過風險評估來確定 4 第一百四十三條清潔方法應當經(jīng)過驗證 證實其清潔的效果 以有效防止污染和交叉污染 清潔驗證應當綜合考慮設備使用情況 所使用的清潔劑和消毒劑 取樣方法和位置以及相應的取樣回收率 殘留物的性質(zhì)和限度 殘留物檢驗方法的靈敏度等因素 5 清潔驗證定義 通過在與產(chǎn)品直接接觸的內(nèi)表面取樣并對樣品進行檢驗 化學及微生物 以確保設備按照一定的清潔程序清洗后 殘留物及微生物指標達到清潔要求所規(guī)定的標準 為一種特定的清潔程度能始終符合預先的清潔標準建立高度的保證 6 良好的清潔結(jié)果的重要性 降低交叉污染的風險使得產(chǎn)品受污染報廢的可能性最小患者的負面效應可能性最小降低產(chǎn)品投訴的發(fā)生率降低衛(wèi)生部門或其他機構(gòu)檢查不合格的風險延長設備的使用壽命 7 設備清潔的類型 手工清洗由操作人員用擦洗或用高壓軟管等進行的清洗自動清洗由自動控制系統(tǒng)進行洗刷直至干燥的清洗半自動清洗結(jié)合以上兩者的清洗過程 8 設備類型的劃分 根據(jù)設備生產(chǎn)的產(chǎn)品或重要性劃分 專用設備 生產(chǎn)一種產(chǎn)品非專用設備 生產(chǎn)幾種產(chǎn)品或用于幾個工序主要設備 生產(chǎn)過程中的主要設備次要設備 儀器和器具 9 清潔驗證的內(nèi)容 清潔驗證流程圖清潔驗證驗證什么如何制定清潔程序清潔規(guī)程要點清潔驗證的策略風險評估 選擇最差狀況 10 取樣及檢驗方法殘留物限度的確定清潔驗證方案的內(nèi)容再驗證 11 清潔驗證流程圖 12 13 清潔驗證驗證什么 驗證的是清潔程序 清潔方法 的有效性 確認設備按照一定的清潔程序清洗后 殘留物及微生物指標達到清潔要求所規(guī)定的標準 14 如何制定清潔程序 你打算除去什么化學殘留物 活性物 降解物 賦型劑 色素 香料等 清潔劑或溶劑微生物污染消毒劑潤滑劑 油脂 15 如何制定清潔程序 產(chǎn)品分組 下列產(chǎn)品可作為一組采用相同的清潔程序 類似的毒性類似的處方在清洗溶劑中有類似的溶解特性類似的管理方法和危險水平在相同的設備上進行生產(chǎn) 16 如何制定清潔程序 設備分組 下列設備可采用相同的清潔程序清潔 證明清潔驗證的等效性相同的幾何形狀相同的構(gòu)造設備材料的構(gòu)成相同不同的尺寸 17 如何制定清潔程序 清洗劑的選擇根據(jù)將要去除的殘留物選擇清洗劑不腐蝕設備安全 無危害性的經(jīng)濟實惠的對環(huán)境無沖擊的 18 如何制定清潔程序 清洗劑的選擇無毒的對去除微生物有效的本身非常容易去除低發(fā)泡的組成簡單 成分確切 19 如何制定清潔程序 設備標準清潔程序要求應書面 詳盡細致必須包括操作進行的順序必須包括每一步驟的時間等參數(shù)要求明確責任人員清潔記錄清潔過程中的監(jiān)控 20 清潔規(guī)程要點 拆卸 程度 要求每一步的清洗要求浸泡 預沖洗 清洗 噴淋時間 溫度要求清洗劑名稱 濃度 數(shù)量 配制方法清潔工具要求消毒 滅菌 方法及相關(guān)參數(shù)干燥方法清潔后檢查要求 21 清潔規(guī)程要點 生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的最長時間要求設備連續(xù)使用的最長時間清潔后設備的儲存和條件已清潔設備的最長存放時間設備的清潔狀況標識過清潔有效期設備的處理設備使用前的檢查裝配要求 22 清潔驗證的策略 決定的條件產(chǎn)品分組設備分組最差情況確定取樣位置選擇限度計算選擇分析方法 23 風險評估 選擇最差狀況 主要考慮 主要標準是原料藥或中間體 活性物質(zhì) 在最后一步溶劑中的溶解度原料藥的劑量水平具有過敏 抑制細胞生長 激素 致誘變 致畸形特性的新中間體和原料藥設備設計和構(gòu)造設備表面材料的吸附作用生產(chǎn)時間和正常生產(chǎn)時的清洗周期其他還有 輔料的物理及化學性質(zhì)一些特殊的工藝過程 加熱 勻化 混合等 清洗工的經(jīng)驗 24 最差情況的確定 清潔程序相同 最難清洗產(chǎn)品活性物質(zhì)的溶解度 水 清洗劑 劑型活性物質(zhì)在產(chǎn)品中的濃度輔料的物理及化學性質(zhì)一些特殊的工藝過程 加熱 勻化 混合等 清洗工的經(jīng)驗最難清洗設備設備的構(gòu)造 材料 尺寸 25 最差情況的確定 產(chǎn)品組 殘留物限度的確定最小批量最具有活性的產(chǎn)品最大日服用劑量 26 選擇最差狀況 27 選擇最差狀況 28 選擇最差狀況 29 選擇最差狀況 30 選擇最差狀況 多個最差狀況時 31 選擇最差狀況 多個最差狀況時 32 取樣及檢驗方法 首先確認清潔程序被嚴格執(zhí)行清潔后設備的目檢化學檢驗棉簽擦拭取樣 確定殘留在設備表面活性物質(zhì)的濃度沖洗溶劑取樣 確定殘留在設備表面活性物質(zhì)的濃度 適用于棉簽無法取樣的部件最終沖洗水取樣 確定殘留在設備表面所有水溶性物質(zhì)及清潔劑的殘留量 33 取樣及檢驗方法 微生物檢驗棉簽取樣檢驗最終沖洗水取樣檢驗總有機碳 TOC 測試測量擦洗或沖洗后的水樣中總有機碳的量 34 淋洗法取樣 該方法是用已知溶劑量來淋洗設備表面 一般淋洗樣品適用于可以最后淋洗的密閉設備 如果可能應對整個設備體系進行淋洗 35 優(yōu)勢適合在線檢測出結(jié)果快取樣簡單適用于大面積和難以達到的位置取樣僅表面取樣多種藥物殘渣可以溶出可以加大溶劑 沖洗水的量 增加藥物殘渣的溶出 劣勢不能直接在表面取樣殘渣的溶解性取決于溶劑的性能檢驗量大沖洗溶劑的用量大沖洗水樣可能要求濃縮或預先浸出不能保證相同性質(zhì)的溶出物 淋洗法取樣 36 擦拭法取樣 直接表面取樣適用于不能淋洗或通過回流的情況 具體如打粉 過篩設備 混合機 托盤干燥器等對于所有的清潔驗證研究所有主體設備在用于分析清洗后應再擦拭取樣檢測 如果技術(shù)上可行 這些擦拭取樣檢測結(jié)果將證實淋洗樣品結(jié)果的有效性 37 擦拭法取樣 優(yōu)勢屬于物理取樣使用多種表面取樣價格經(jīng)濟可以在任何的表面取樣允許取樣多種藥物殘渣可以在干燥或潮濕的表面取樣溶劑可以很好幫助殘渣分散在稀溶液里 劣勢依賴取樣技術(shù)棉簽和棉簽的種類對回收率和特異性試驗有影響可以有預先浸潤的棉簽不允許有較硬的棉簽劃傷取樣表面必須要確定回收率取樣區(qū)域不準棉纖維會脫落 38 取樣點的確定 取樣點的確定依據(jù) 設備最難清洗部位 如 篩網(wǎng)處 彎曲連接處等關(guān)鍵部位 如 灌裝頭 攪拌槳表面等最有代表性部位結(jié)構(gòu)材料的不同部位 39 清潔驗證的取樣點的確定 取樣點的確定依據(jù) 取樣點的方便性和重現(xiàn)性設備的總尺寸繪制取樣地圖 40 棉簽擦拭取樣 取樣面積 通常可取25cm2或100cm2擦拭方法 將棉簽頭按在取樣表面上平穩(wěn)而緩慢地擦拭 在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊 擦拭應覆蓋整個表面 翻轉(zhuǎn)棉簽用另一面擦拭 但與上次擦拭移動方向垂直 見下圖 41 棉簽擦拭取樣 取樣回收率 取樣效率 是指每次從取樣表面 能回收的 產(chǎn)品量的比例 如果100 g物質(zhì)被放置在與取樣表面相同的材料上 棉簽擦拭后再分析 你會發(fā)現(xiàn)只 回收 了50 g 50 g 50 g 42 棉簽擦拭取樣 取樣回收率 取樣效率 80 的回收率是理想的 如過低應進行調(diào)整 調(diào)整取樣溶劑等 實際計算可接收限度時 取樣效率常取50 這樣更安全 43 微生物取樣 對難以接觸的表面用棉簽取樣對平直表面用RODAC板微生物取樣應在化學取樣前進行 44 清潔驗證檢驗方法 檢驗方法對于分析物是特定的檢驗方法必須經(jīng)過驗證專屬性靈敏度精密度線性范圍回收率 取樣和檢驗 45 分析方法選擇和驗證 常用的分析方法 46 分析方法選擇和驗證 分析方法 優(yōu)缺點比較表 47 分析方法選擇和驗證 分析方法 化學和微生物檢測 驗證的項目一般主要包括 專屬性采用的分析方法能夠準確測定被測物線性和范圍線性指在設計范圍內(nèi) 檢測結(jié)果與試樣中被檢物的濃度直接呈線性比例關(guān)系的能力 范圍指能夠達到一定的準確度 精確度和線性 測試方法適用的試樣中被測物的高低限濃度或量 準確度用該方法測定的結(jié)果于真實值或認可的參考值之間接近的程度 一般以回收率表示 對于清潔驗證回收率應盡可能接近100 一般要求不低于50 一種方法是將實際分析結(jié)果除以回收率 另一種方法是計算中已包含回收率 48 分析方法選擇和驗證 精密度在規(guī)定的測試條件下 同一均質(zhì)樣品經(jīng)多次取樣檢測所得結(jié)果之間的接近程度 一般以相對標準偏差的百分數(shù)來表示 清潔驗證的精密度要求RSD不大于5 檢測限和定量限定量限是符合一定的精密度和線性要求的最低濃度 傳統(tǒng)的方法是信噪比法 檢測限一般是噪音的三倍量 定量限一般是噪音的十倍量 定量限一般要求RSD不大于10 另外考慮利用校正曲線的有關(guān)信息 49 分析方法選擇和驗證 當可接受標準量很小時 樣品處理方法 對照品溶液加入法增加取樣面積或取樣量濃縮法 50 活性物質(zhì)殘留限度的確定 與生物活性有關(guān)的限度最大可允許進入后續(xù)產(chǎn)品中的殘留物總量 產(chǎn)品活性強度 最小值 X產(chǎn)品批量 最小值 日服用劑量 最大值 51 產(chǎn)品活性強度 可用以下數(shù)值表示 對人體無顯著性影響水平值 NOEL 最低日治療劑量X安全系數(shù)安全系數(shù)的選擇 外用產(chǎn)品 1 10 1 100口服產(chǎn)品 1 100 1 1000新的化學物質(zhì) 無菌產(chǎn)品 1 1000 1 10000 52 殘留物限度的確定 與生物活性有關(guān)的限度棉簽取樣可接收限度 總殘留量最大允許界限X棉簽取樣面積X取樣效率設備內(nèi)總表面積X棉簽使用溶劑量沖洗溶劑取樣可接收限度 總殘留量最大允許界限X沖洗面積X取樣效率設備內(nèi)總表面積X沖洗溶劑量 53 設備內(nèi)總表面積 與產(chǎn)品直接接觸的設備總表面積不能只考慮單個設備 而應考慮產(chǎn)品生產(chǎn)過程中所接觸的整個設備鏈的面積過高估計設備表面積是保險的 54 殘留物限度的確定 根據(jù)分析方法客觀能達到的最大能力制定 如 10ppm 上一批產(chǎn)品殘留到下批產(chǎn)品中的濃度 55 殘留量限度 化學殘留量 10ppm 上批產(chǎn)品對下批產(chǎn)品的污染量 10mg kg 生物活性成分 1 上批產(chǎn)品的殘留量 其正常治療日劑量的1 不得有可見殘留痕跡2 微生物限度3 其它如pH值 澄清度 定性等 56 取樣時需確定的參數(shù) 1 下一品種的批量 A 2 最后一次清洗液體積 B 3 取樣面積 25cm C 4 與產(chǎn)品接觸的總表面積 D 5 取樣效率 一般以50 計 E 6 藥理活性最低劑量 F 7 日最高劑量 G 57 10ppm 0 001 1 洗液法10ppm A E B0 001 F A G 1 B E擦拭法10ppm A E C D0 001 F A G C D E微生物限度 洗液法 50CFU ml擦拭法 100CFU 棉簽 非無菌制劑 58 化學限度 59 示例 1 混合設備 洗液法 已知甲產(chǎn)品溶解度最小 即最難清洗 則在甲產(chǎn)品生產(chǎn)后進行清洗 取最終淋洗水作殘留量限度檢測 乙為批量最小產(chǎn)品 170kg 批 A E 50 B 25000ml則對照品取樣量為 10ppm 50 1 7 1011 g 25000ml 34 g ml設最終淋洗水取50ml則甲產(chǎn)品取樣量為 34 50 1000 1 7mg定容后 50ml 為比色可接受標準的對照品溶液 60 示例 2 混合設備驗證方案項目名稱 三維運動混合機清潔驗證驗證編號 驗證方案審批表 略 驗證小組成員及分工 略 一 概述1 設備名稱 三維運動混合機2 設備型號 SBH 6003 生產(chǎn)廠家 4 企業(yè)設備編號 61 二 驗證目的確認擬定的清潔操作規(guī)程的適用性 即按清潔規(guī)程對混合機清洗后 證明上批產(chǎn)品的污染量控制在允許限度內(nèi) 確保產(chǎn)品質(zhì)量 62 三 驗證條件1 文件依據(jù) 1 三維運動混合機清潔SOP 2 產(chǎn)品溶解度試驗結(jié)果 3 甲產(chǎn)品含量測定檢驗操作規(guī)程 4 微生物限度檢驗操作規(guī)程 5 清潔度檢查方法2 設備 計量器具 1 混合機設備驗證結(jié)論符合要求 2 計量器具 測試儀器 設備容器等檢定合格 3 其它 63 二 清洗流程 1 可拆卸部分 拆下投料 出料口蓋及部件在清洗間飲用水洗凈無污物用純化水沖洗干凈晾干使用前用75 乙醇擦拭 64 二 清洗流程 2 不可拆卸部分 擦拭混合機外壁及機座等部位以飲用水沖洗混合機內(nèi)壁無污物用定量純化水沖洗2次晾干使用前用75 乙醇擦拭 65 三 清洗可接受標準1 殘留量限度 1 化學殘留量 10ppm 2 生物活性殘留量 1 3 清潔度 設備內(nèi)表面無可見殘留物痕跡 白布擦拭無污跡 最終淋洗水澄清 2 微生物限度 100CFU ml 純化水空白對照 CFU ml3 其它 66 四 可接受標準的確定1 有關(guān)參數(shù) A 250kgB 25000mlC 25cm2E 50 D 混合機r 60cmh 200cmD 2 r h r2 2 97968 98000cm2 67 F 甲產(chǎn)品劑量每日2 3次 每次1 2片 每片0 25g F 250mgG 丁產(chǎn)品劑量每日3次 每次2 4片 每片0 30g G 300mg2 生物活性殘留量 可接受甲產(chǎn)品殘留量限度為 0 001 250mg 250000000mg 3600mg 25 2 2 98000 2 50 4 42mg 棉簽 68 四 驗證內(nèi)容產(chǎn)品選擇產(chǎn)品甲乙丙丁批量 kg 300250350250水中溶解度 甲產(chǎn)品溶解度最小 即最難清洗 選擇在總混甲產(chǎn)品換丁產(chǎn)品 批量最小 后進行清洗 69 清潔驗證方案的內(nèi)容 背景描述設備界定清潔程序描述 編號 驗證的目的產(chǎn)品組及其相關(guān)數(shù)據(jù)選擇驗證產(chǎn)品 最難清潔的產(chǎn)品 70 清潔驗證方案的內(nèi)容 規(guī)定驗證次數(shù)確定取樣計劃和方法確定取樣點 圖示說明 確定檢驗方法 檢驗儀器確定可接受標準偏差處理方法職責 71 再驗證 當發(fā)生下列情形之一時 需進行清潔程序的再驗證 清潔方法 清潔劑或消毒劑發(fā)生改變產(chǎn)品組發(fā)生改變或產(chǎn)品批量改變 導致加入更難清潔的產(chǎn)品或可接收限度改變 嚴格 設備組發(fā)生改變或設備構(gòu)型改變清潔規(guī)程或清潔驗證規(guī)程有定期再驗證的要求 72