生物化學(xué)：10 非營養(yǎng)物質(zhì)代謝

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1、目目 錄錄第十四章第十四章非營養(yǎng)物質(zhì)代謝非營養(yǎng)物質(zhì)代謝 METABOLISM OF NONNUTRITIVE MATERIAL目目 錄錄第一節(jié)第一節(jié) 肝的生物轉(zhuǎn)化作用肝的生物轉(zhuǎn)化作用Biotransformation in the Liver目目 錄錄一、一、體內(nèi)非營養(yǎng)性物質(zhì)有內(nèi)源性和外體內(nèi)非營養(yǎng)性物質(zhì)有內(nèi)源性和外源性兩類源性兩類（一）非營養(yǎng)性物質(zhì)定義：（一）非營養(yǎng)性物質(zhì)定義： 既既不是不是構(gòu)建組織細(xì)胞的成分，又構(gòu)建組織細(xì)胞的成分，又不能不能氧化供能，而且氧化供能，而且其中其中一些對(duì)人體有一定的生物學(xué)效應(yīng)或毒性作用一些對(duì)人體有一定的生物學(xué)效應(yīng)或毒性作用，需經(jīng)過各種代謝，需經(jīng)過各種代謝后及時(shí)排出

2、體外。后及時(shí)排出體外。 （二）非營養(yǎng)性物質(zhì)分類：非營養(yǎng)性物質(zhì)分類：內(nèi)源性內(nèi)源性物質(zhì)：體內(nèi)各種生物活性物質(zhì)（如激素、神經(jīng)遞質(zhì)）及物質(zhì)：體內(nèi)各種生物活性物質(zhì)（如激素、神經(jīng)遞質(zhì)）及 對(duì)機(jī)體有毒的代謝產(chǎn)物（如氨、胺類、膽紅素等）。對(duì)機(jī)體有毒的代謝產(chǎn)物（如氨、胺類、膽紅素等）。外源性外源性物質(zhì)：藥物、毒物、食品添加劑、環(huán)境污染物、腸道中物質(zhì)：藥物、毒物、食品添加劑、環(huán)境污染物、腸道中 細(xì)菌作用的產(chǎn)物等。細(xì)菌作用的產(chǎn)物等。 目目 錄錄二、肝是非營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的二、肝是非營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的主要器官主要器官（一）不同部位肝細(xì)胞具有物質(zhì)代謝的異質(zhì)性（一）不同部位肝細(xì)胞具有物質(zhì)代謝的異質(zhì)性不同部位的肝細(xì)

3、胞獲得的氧和營養(yǎng)物質(zhì)具有差異。不同部位的肝細(xì)胞獲得的氧和營養(yǎng)物質(zhì)具有差異。I 區(qū)：肝小葉門周區(qū)區(qū)：肝小葉門周區(qū)III區(qū)：肝小葉中央周區(qū)區(qū)：肝小葉中央周區(qū)II區(qū)：介于區(qū)：介于I區(qū)與區(qū)與III區(qū)之間區(qū)之間以終末微血管為中軸，將肝小葉中的肝細(xì)胞分為以終末微血管為中軸，將肝小葉中的肝細(xì)胞分為三條帶：三條帶：肝門管區(qū)肝門管區(qū)肝門管區(qū)肝門管區(qū)中央靜脈中央靜脈中央靜脈中央靜脈終末微血管終末微血管肝細(xì)胞分帶示意圖肝細(xì)胞分帶示意圖箭頭表示血流方向箭頭表示血流方向I 區(qū)：肝小葉門周區(qū)區(qū)：肝小葉門周區(qū)III區(qū)：肝小葉中央周區(qū)區(qū)：肝小葉中央周區(qū)II區(qū)：介于區(qū)：介于I區(qū)與區(qū)與III區(qū)之間區(qū)之間目目 錄錄目目 錄錄（二）

4、（二）肝細(xì)胞是機(jī)體物質(zhì)代謝最活躍的器官之肝細(xì)胞是機(jī)體物質(zhì)代謝最活躍的器官之一一肝細(xì)胞富含細(xì)胞器，其中以內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒肝細(xì)胞富含細(xì)胞器，其中以內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、溶酶體和過氧化酶體含量最為豐富。體、溶酶體和過氧化酶體含量最為豐富。 肝細(xì)胞含有肝細(xì)胞含有3個(gè)不同功能膜域（個(gè)不同功能膜域（membrane domain），即血竇域、膽小管域和與這兩），即血竇域、膽小管域和與這兩個(gè)膜域相連接的側(cè)域。個(gè)膜域相連接的側(cè)域。 目目 錄錄三、肝的生物轉(zhuǎn)化作用是機(jī)體的重要三、肝的生物轉(zhuǎn)化作用是機(jī)體的重要保護(hù)機(jī)制保護(hù)機(jī)制生物轉(zhuǎn)化的定義生物轉(zhuǎn)化的定義一些非營養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)變過一些非營養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)變過程稱為生

5、物轉(zhuǎn)化程稱為生物轉(zhuǎn)化 (biotransformation) 。內(nèi)源性：如激素、胺類等內(nèi)源性：如激素、胺類等外源性：如藥物、毒物等外源性：如藥物、毒物等非營養(yǎng)物質(zhì)非營養(yǎng)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化的對(duì)象生物轉(zhuǎn)化的對(duì)象目目 錄錄生物轉(zhuǎn)化的意義生物轉(zhuǎn)化的意義對(duì)體內(nèi)的非營養(yǎng)物質(zhì)對(duì)體內(nèi)的非營養(yǎng)物質(zhì)(xenobiotics)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，使進(jìn)行轉(zhuǎn)化，使其滅活其滅活 (inactivate)，或解毒，或解毒(detoxicate)；更為重要的；更為重要的是可使這些物質(zhì)的溶解度增加，易于排出體外。是可使這些物質(zhì)的溶解度增加，易于排出體外。 生物轉(zhuǎn)化的主要場(chǎng)所生物轉(zhuǎn)化的主要場(chǎng)所肝是生物轉(zhuǎn)化最重要器官，但在肺、腎、胃腸道肝是生物轉(zhuǎn)

6、化最重要器官，但在肺、腎、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能 。 肝的生物轉(zhuǎn)化作用肝的生物轉(zhuǎn)化作用解毒作用解毒作用（detoxification） 目目 錄錄（一）肝的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)可分為兩相（一）肝的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)可分為兩相v概概 述述第一相反應(yīng)：第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng)氧化、還原、水解反應(yīng)第二相反應(yīng)：第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)* 有些物質(zhì)經(jīng)過第一相反應(yīng)即可順利排出體外。有些物質(zhì)經(jīng)過第一相反應(yīng)即可順利排出體外。* * 物質(zhì)即使經(jīng)過第一相反應(yīng)后，極性改變?nèi)圆晃镔|(zhì)即使經(jīng)過第一相反應(yīng)后，極性改變?nèi)圆淮?，必須與某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合大，必須與某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合, ,

7、 即第即第二相反應(yīng)，才最終排出。二相反應(yīng)，才最終排出。目目 錄錄1.1.第第I I相反應(yīng)包括氧化、還原和水解反應(yīng)相反應(yīng)包括氧化、還原和水解反應(yīng)n存在部位：存在部位：微粒體內(nèi)微粒體內(nèi)(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))n組成：組成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-細(xì)胞色素細(xì)胞色素 P450還原酶還原酶n 催化的基本反應(yīng)：催化的基本反應(yīng)：RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O1）細(xì)胞色素）細(xì)胞色素P450加單氧酶是氧化異源物的最重要的酶加單氧酶是氧化異源物的最重要的酶目目 錄錄能直接激活氧分子，其中一個(gè)氧原子加能直接激活氧分子，其中一個(gè)氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水

8、，故入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為又稱為混合功能氧化酶?；旌瞎δ苎趸浮基本特點(diǎn)：基本特點(diǎn)：目目 錄錄目目 錄錄n 產(chǎn)物：產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物羥化物或環(huán)氧化物n 舉例：舉例：NH2NH2HO苯胺苯胺對(duì)氨基苯酚對(duì)氨基苯酚目目 錄錄多 芳 香 烴加 單 氧 酶 系加 氧O 環(huán) 氧 化 物（ 致 癌 物 ）水 化 酶水 化谷 胱 甘 肽 -S-環(huán) 氧 化 物 轉(zhuǎn) 移 酶GSH非 酶 促 反 應(yīng) 分 子 重 排OH酚 類葡 糖 醛 酸 或 硫 酸 結(jié) 合 物二 氫 二 醇 衍 生 物OHHOHH谷 胱 甘 肽 結(jié) 合 物OHSG多環(huán)芳烴的生多環(huán)芳烴的生物轉(zhuǎn)化過程物轉(zhuǎn)化過程目目 錄錄

9、迄今已鑒定出迄今已鑒定出30余種人類編碼余種人類編碼CYP的基因。的基因。 按氨基酸序列同源性在按氨基酸序列同源性在40%以上分類，可將人肝細(xì)胞以上分類，可將人肝細(xì)胞P450分為分為5個(gè)家族：個(gè)家族：CYP1、CYP2、CYP3、CYP7和和CYP27。 在同一家族中，按氨基酸序列同源性在在同一家族中，按氨基酸序列同源性在55% 60%，又，又可進(jìn)一步分為可進(jìn)一步分為A、B、C等亞族。等亞族。 對(duì)異生素進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的主要對(duì)異生素進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的主要CYP是是CYP1、CYP2和和CYP3。其中又以微粒體。其中又以微粒體CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2和和CYP2E1的含量最多。的含量最多

10、。 目目 錄錄目目 錄錄OCH3OOOOONADPH+H+ + O2OOCH3OOOOOH2NNHNNNO+OHOCH3OOOOOH2NNNHNNOP450黃曲霉素是致肝癌的重要危險(xiǎn)因子黃曲霉素是致肝癌的重要危險(xiǎn)因子 黃曲霉素黃曲霉素B B1 1經(jīng)經(jīng)CYPCYP作用生成的黃曲霉素作用生成的黃曲霉素2,3-2,3-環(huán)環(huán)氧化物可與氧化物可與DNADNA分子中鳥嘌呤結(jié)合，引起分子中鳥嘌呤結(jié)合，引起DNADNA突變。突變。 黃曲霉素黃曲霉素B B1 12,3-2,3-環(huán)氧黃曲霉素環(huán)氧黃曲霉素DNA-DNA-鳥嘌呤鳥嘌呤環(huán)曲霉素與環(huán)曲霉素與DNADNA的的 結(jié)合產(chǎn)物結(jié)合產(chǎn)物目目 錄錄2 2）黃素）黃素-

11、 -加單氧酶是氧化含氮、硫、磷和硒化加單氧酶是氧化含氮、硫、磷和硒化合物的重要的酶合物的重要的酶v黃素黃素-加單氧酶（加單氧酶（flavin containing monooxygenase，F(xiàn)MO）是依賴是依賴NADPH和和FAD的黃酶，可氧化內(nèi)源性的黃酶，可氧化內(nèi)源性和外源性的含氮、硫、磷、硒等親核雜原子的藥物和和外源性的含氮、硫、磷、硒等親核雜原子的藥物和其他異源物。其他異源物。v人肝微粒體含有三種人肝微粒體含有三種FMO同工酶，分別是同工酶，分別是FMO3、FMO4和和FMO5。其中，。其中，F(xiàn)MO3的活性占肝微粒體的活性占肝微粒體FMO總活性的總活性的70% 90%。FMO1僅見于新

12、生兒。僅見于新生兒。 目目 錄錄黃素黃素-加單氧酶催化機(jī)制加單氧酶催化機(jī)制目目 錄錄目目 錄錄SHNNCH3SO2NNCH32NADPH + 2O2_H2OHNNCH3+ HSO3_CH3NNCH2CH2H2CCF3SNOHCH3NNCH2CH2H2CCF3SN+甲巰咪唑甲巰咪唑三氟吡啦嗪三氟吡啦嗪甲基咪唑甲基咪唑N-羥基三氟吡啦嗪羥基三氟吡啦嗪目目 錄錄3）單胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺類）單胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺類n 存在部位：存在部位：線粒體內(nèi)線粒體內(nèi)n 催化的反應(yīng)：催化的反應(yīng)：RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O單胺氧化酶單胺氧化酶( monoamine oxi

13、dase, MAO)胺類物質(zhì)胺類物質(zhì)相應(yīng)的醛相應(yīng)的醛目目 錄錄目目 錄錄CH2CH2NH2OCH3OCH3H3COCH2CHOOCH3OCH3H3CONH3 + H2O2MAOCH2COOHOCH3OCH3H3CO3,4,5-3,4,5-三甲氧三甲氧基苯乙酸基苯乙酸 麥斯卡林麥斯卡林3,4,5-三甲氧三甲氧基苯乙醛基苯乙醛目目 錄錄4 4） 醇脫氫酶和醛脫氫酶將乙醇氧化生成乙酸醇脫氫酶和醛脫氫酶將乙醇氧化生成乙酸n 存在部位：存在部位：胞液中胞液中n 催化的反應(yīng)：催化的反應(yīng)：CH3CHO + NAD+ + H2O CH3COOH + NADH +H+ 醇脫氫酶醇脫氫酶(alcohol dehy

14、drogenase, ADH)催化醇類氧化成醛催化醇類氧化成醛醛脫氫酶醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛類生成酸催化醛類生成酸CH3CH2OH + NAD+ CH3CHO + NADH + H+目目 錄錄ADH是乙醇代謝的調(diào)節(jié)酶。是乙醇代謝的調(diào)節(jié)酶。ALDH2活性低下，是活性低下，是該人群飲酒后乙醛在體內(nèi)堆積，引起血管擴(kuò)張、面部潮該人群飲酒后乙醛在體內(nèi)堆積，引起血管擴(kuò)張、面部潮紅、心動(dòng)過速等反應(yīng)的重要原因。紅、心動(dòng)過速等反應(yīng)的重要原因。 長期飲用乙醇可使肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增殖。大量的乙醇可長期飲用乙醇可使肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增殖。大量的乙醇可穩(wěn)定內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)穩(wěn)定內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)CYP2E

15、1的活性和增加其的活性和增加其mRNA的含量，的含量，即啟動(dòng)微粒體乙醇氧化系統(tǒng)即啟動(dòng)微粒體乙醇氧化系統(tǒng)(microsomal ethanol oxidizing system, MEOS)。CYP2E1不但在氧化乙醇時(shí)不但在氧化乙醇時(shí)消耗消耗NADPH和氧，而且還催化脂質(zhì)過氧化，產(chǎn)生羥乙和氧，而且還催化脂質(zhì)過氧化，產(chǎn)生羥乙基自由基。后者可進(jìn)一步促進(jìn)脂質(zhì)過氧化和肝損傷?；杂苫?。后者可進(jìn)一步促進(jìn)脂質(zhì)過氧化和肝損傷。 目目 錄錄5）硝基還原酶類和偶氮還原酶類是第）硝基還原酶類和偶氮還原酶類是第I相反應(yīng)的相反應(yīng)的主要還原酶主要還原酶NO2NONHOHNH2硝基還原酶硝基還原酶(nitroreduct

16、ase) :硝基苯硝基苯亞硝基苯亞硝基苯氨基苯氨基苯羥氨苯羥氨苯還原產(chǎn)物：相應(yīng)胺類還原產(chǎn)物：相應(yīng)胺類目目 錄錄CH3CH3NCOOHNNCH3CH3NH2NCOOHNH2+2NAD(P)H +H+偶氮還原酶偶氮還原酶(azoreductase) :甲基紅甲基紅鄰氨基鄰氨基苯甲酸苯甲酸N-二甲基二甲基氨基苯胺氨基苯胺目目 錄錄6 6）酯酶、酰胺酶和環(huán)氧化物水解酶是生物轉(zhuǎn)化）酯酶、酰胺酶和環(huán)氧化物水解酶是生物轉(zhuǎn)化的主要水解酶的主要水解酶n 存在部位：存在部位：肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和胞液中肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和胞液中n 催化的反應(yīng)催化的反應(yīng)酯酶酯酶( (esterases) )可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等，可以水

17、解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等，產(chǎn)生水溶性較強(qiáng)的酸和醇。產(chǎn)生水溶性較強(qiáng)的酸和醇。酰胺酶酰胺酶(amidase)可水解各種酰胺類。可水解各種酰胺類。 環(huán)氧化物水解酶環(huán)氧化物水解酶( (epoxide hydrolase)主要存在于肝細(xì)主要存在于肝細(xì)胞微粒體中，胞液雖也有環(huán)氧化物水解酶，但不重胞微粒體中，胞液雖也有環(huán)氧化物水解酶，但不重要。該酶水解環(huán)氧化物產(chǎn)生鄰二醇要。該酶水解環(huán)氧化物產(chǎn)生鄰二醇 。目目 錄錄CH3CH3CH3COCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COOCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COHOHOHOOHOHO 苯丁酸氮芥異丁酯苯丁酸氮芥異丁酯苯丁酸氮芥苯丁

18、酸氮芥異煙肼異煙肼異煙酸異煙酸肼肼苯并芘苯并芘苯并芘苯并芘-7,8-二醇二醇DHEP-BP目目 錄錄n結(jié)合對(duì)象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、結(jié)合對(duì)象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。n結(jié)合劑：結(jié)合劑：葡萄糖醛酸、硫酸葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、谷胱甘肽、甘氨酸、乙?；⒓谆任镔|(zhì)或基團(tuán)。甘氨酸、乙?；?、甲基等物質(zhì)或基團(tuán)。 2.2. 第第相反應(yīng)是結(jié)合反應(yīng)相反應(yīng)是結(jié)合反應(yīng)目目 錄錄1 1）葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)是最普遍存在的結(jié)合反應(yīng)）葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)是最普遍存在的結(jié)合反應(yīng)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA)是葡萄是葡萄糖醛酸

19、基的直接供體。糖醛酸基的直接供體。2NAD+2NADH+ 2H+UDPG脫氫酶脫氫酶目目 錄錄 催化酶：催化酶：葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 (UDP-glucuronyl transferases, UGT)舉例：舉例：+ UDPGAOH苯酚苯酚CCOCCCOHOHOHHHHHHOCOOH+ UDP苯苯葡糖醛酸苷葡糖醛酸苷目目 錄錄目目 錄錄雌酮雌酮OOH2 2）硫酸結(jié)合也是常見的結(jié)合反應(yīng)）硫酸結(jié)合也是常見的結(jié)合反應(yīng)n硫酸供體硫酸供體: 3 -磷酸腺苷磷酸腺苷5 -磷酸硫酸磷酸硫酸( PAPS)n催化酶：催化酶：硫酸轉(zhuǎn)移酶硫酸轉(zhuǎn)移酶 (sulfate transferase ) 舉例

20、舉例: :PAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯OHO3SOX-OH + PAPS X-OSO3H + PAP目目 錄錄3）谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)是細(xì)胞自我保護(hù)的重要反應(yīng)）谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)是細(xì)胞自我保護(hù)的重要反應(yīng)OOCH3OOOOO+GSHGSTOCH3OOOOOSGHO黃曲霉素黃曲霉素B1-8,9-谷谷胱甘肽胱甘肽谷胱甘肽結(jié)合產(chǎn)谷胱甘肽結(jié)合產(chǎn)物環(huán)氧化物物環(huán)氧化物 催化這類反應(yīng)的酶稱為催化這類反應(yīng)的酶稱為谷胱甘肽谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（轉(zhuǎn)移酶（glutathione S-transferase, GST）。目目 錄錄4 4）某些氨基酸可以與異源物的羧基結(jié)合）某些氨基酸可以與異源物的羧基結(jié)合 COOH+ C

21、oASH + ATPCOSCoA+ AMP + PPiCOSCoA +COOHCH2HNCO+ CoASH苯甲酸苯甲酸苯甲酰苯甲酰CoA甘氨酸甘氨酸苯甲酰苯甲酰CoA苯甲酰甘氨酸苯甲酰甘氨酸目目 錄錄5）甲基化反應(yīng)是代謝內(nèi)源化合物的重要反應(yīng)）甲基化反應(yīng)是代謝內(nèi)源化合物的重要反應(yīng)NCONH2+ S-腺苷甲硫氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶NCONH2CH3+ S-腺苷同型半胱氨酸甲基的供體：甲基的供體：S - 腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM)尼克酰胺尼克酰胺N-甲基尼克酰胺甲基尼克酰胺目目 錄錄HOHORS A MH3COHOR兒茶酚兒茶酚O-甲基兒茶酚甲基兒茶酚目目 錄錄 NOCNHNH2+ CH3COCoA

22、NOCNHNHCOCH3+ HS-CoANHSO2H2NR+SCoAOCH3CCH3CNHSO2NHRO+C oASH 6） ?；磻?yīng)是某些含胺異源物的重要代謝途徑酰基化反應(yīng)是某些含胺異源物的重要代謝途徑異煙肼異煙肼乙酰輔酶乙酰輔酶A乙酰異煙肼乙酰異煙肼輔酶輔酶A磺胺磺胺N-乙?；前芬阴；前纺磕?錄錄四、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)具有連續(xù)性、多樣性四、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)具有連續(xù)性、多樣性 及雙重性的特點(diǎn)及雙重性的特點(diǎn)（一）生物轉(zhuǎn)化的第一相與第二相反應(yīng)往往是（一）生物轉(zhuǎn)化的第一相與第二相反應(yīng)往往是連續(xù)進(jìn)行的連續(xù)進(jìn)行的 （二）非營養(yǎng)物質(zhì)可經(jīng)多種反應(yīng)實(shí)現(xiàn)生物轉(zhuǎn)化（二）非營養(yǎng)物質(zhì)可經(jīng)多種反應(yīng)實(shí)現(xiàn)生物轉(zhuǎn)化（多樣性）（多樣

23、性）（三）生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)具有解毒與致毒的雙重性（三）生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)具有解毒與致毒的雙重性目目 錄錄五、生物轉(zhuǎn)化作用受許多因素的調(diào)五、生物轉(zhuǎn)化作用受許多因素的調(diào)節(jié)和影響節(jié)和影響( (一一) )許多生物轉(zhuǎn)化的酶類是誘導(dǎo)酶許多生物轉(zhuǎn)化的酶類是誘導(dǎo)酶許多異源物可以誘導(dǎo)一些生物轉(zhuǎn)化酶的生許多異源物可以誘導(dǎo)一些生物轉(zhuǎn)化酶的生物合成來加速其自身的代謝，或影響其他異源物合成來加速其自身的代謝，或影響其他異源物的生物轉(zhuǎn)化。物的生物轉(zhuǎn)化。 目目 錄錄巴比妥酸、苯巴比妥、苯妥英等不僅升高巴比妥酸、苯巴比妥、苯妥英等不僅升高各種各種CYP和和UGT的活性，還可引起肝腫大和的活性，還可引起肝腫大和增加滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的數(shù)量。增加

24、滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的數(shù)量。 多環(huán)芳香烴主要誘導(dǎo)芳香烴羥化酶（多環(huán)芳香烴主要誘導(dǎo)芳香烴羥化酶（aryl hydrocarbons hydroxylase，AHH）活性。）活性。 個(gè)基本類型的誘導(dǎo)作用：個(gè)基本類型的誘導(dǎo)作用：巴比妥酸型誘導(dǎo)作用巴比妥酸型誘導(dǎo)作用 ：多環(huán)芳香烴型誘導(dǎo)作用：多環(huán)芳香烴型誘導(dǎo)作用：目目 錄錄（二）遺傳因素可顯著影響生物轉(zhuǎn)化酶的活性（二）遺傳因素可顯著影響生物轉(zhuǎn)化酶的活性 遺傳變異可引起個(gè)體之間生物轉(zhuǎn)化酶遺傳變異可引起個(gè)體之間生物轉(zhuǎn)化酶類分子結(jié)構(gòu)的差異或酶合成量的差異。類分子結(jié)構(gòu)的差異或酶合成量的差異。變異產(chǎn)生的低活性酶可因影響藥物代變異產(chǎn)生的低活性酶可因影響藥物代謝而造成藥物在體

25、內(nèi)積留；高活性酶可縮謝而造成藥物在體內(nèi)積留；高活性酶可縮短藥物的作用時(shí)間或藥物代謝的毒性產(chǎn)物短藥物的作用時(shí)間或藥物代謝的毒性產(chǎn)物的增多。的增多。目目 錄錄（三）年齡、營養(yǎng)、疾病等均可對(duì)生物轉(zhuǎn)（三）年齡、營養(yǎng)、疾病等均可對(duì)生物轉(zhuǎn)化作用產(chǎn)生影響化作用產(chǎn)生影響1人肝生物轉(zhuǎn)化酶有一個(gè)發(fā)育的過程人肝生物轉(zhuǎn)化酶有一個(gè)發(fā)育的過程 2許多藥物可以影響肝葡糖醛酸化的能力許多藥物可以影響肝葡糖醛酸化的能力3老年人肝的生物轉(zhuǎn)化能力仍屬正常老年人肝的生物轉(zhuǎn)化能力仍屬正常4某些生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)有性別差異某些生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)有性別差異 5食品對(duì)肝生物轉(zhuǎn)化活性也有影響食品對(duì)肝生物轉(zhuǎn)化活性也有影響 6疾病可對(duì)肝生物轉(zhuǎn)化作用產(chǎn)生影響疾

26、病可對(duì)肝生物轉(zhuǎn)化作用產(chǎn)生影響 目目 錄錄第二節(jié)第二節(jié)膽汁酸的代謝膽汁酸的代謝Metabolism of and Bile Acids目目 錄錄膽汁的成分：膽汁的成分：膽汁酸鹽（膽汁酸鹽（bile salts）、無機(jī)鹽、黏蛋白、無機(jī)鹽、黏蛋白、磷脂、膽色素、膽固醇、多種酶類磷脂、膽色素、膽固醇、多種酶類一、膽汁可分為肝膽汁和膽囊膽汁一、膽汁可分為肝膽汁和膽囊膽汁膽道系統(tǒng)膽道系統(tǒng)肝膽汁肝膽汁（hepatic bile）肝細(xì)胞分泌肝細(xì)胞分泌膽囊膽汁膽囊膽汁（gallbladder bile）肝膽汁經(jīng)膽囊濃縮肝膽汁經(jīng)膽囊濃縮目目 錄錄肝膽汁肝膽汁膽囊膽汁膽囊膽汁比重比重1.009 1.0131.026

27、 1.032pH7.1 8.55.5 7.7水水96 9780 86固體成分固體成分3 414 20無機(jī)鹽無機(jī)鹽0.2 0.90.5 1.1黏蛋白黏蛋白0.1 0.91 4膽汁酸鹽膽汁酸鹽0.5 21.5 10膽色素膽色素0.05 0.170.2 1.5總脂類總脂類0.1 0.51.8 4.7膽固醇膽固醇0.05 0.170.2 0.9磷脂磷脂0.05 0.080.2 0.5 兩種膽汁的百分組成和部分性質(zhì)兩種膽汁的百分組成和部分性質(zhì) 目目 錄錄二、膽汁酸的主要功能是促進(jìn)脂類物質(zhì)的二、膽汁酸的主要功能是促進(jìn)脂類物質(zhì)的消化與吸收和排泄膽固醇消化與吸收和排泄膽固醇 膽汁酸膽汁酸(bile acids

28、)的概念的概念膽汁酸膽汁酸是存在于膽汁中一類膽烷酸的總是存在于膽汁中一類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽汁酸鹽簡稱膽汁酸鹽 (bile salts)。目目 錄錄n促進(jìn)脂類的消化與吸收（最重要功能）促進(jìn)脂類的消化與吸收（最重要功能）疏水側(cè)疏水側(cè)131498101711151656142OHCH3OHCH3COHNCH2HOOCCH3OH甘氨膽酸的甘氨膽酸的立體構(gòu)型立體構(gòu)型親水側(cè)親水側(cè)目目 錄錄n排泄膽固醇，抑制膽汁中膽固醇的析出排泄膽固醇，抑制膽汁中膽固醇的析出膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的正常膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的正常比值

29、比值 101。n膽汁酸還有許多其他生理作用膽汁酸還有許多其他生理作用 目目 錄錄三、膽汁酸按其來源可分為初級(jí)膽汁酸三、膽汁酸按其來源可分為初級(jí)膽汁酸和次級(jí)膽汁酸和次級(jí)膽汁酸（一）初級(jí)膽汁酸在肝內(nèi)生成（一）初級(jí)膽汁酸在肝內(nèi)生成n膽固醇是合成膽汁酸的原料。膽固醇是合成膽汁酸的原料。n膽汁酸的生物合成包括膽固醇核的羥化、膽汁酸的生物合成包括膽固醇核的羥化、側(cè)鏈的縮短和膽汁酸的結(jié)合反應(yīng)。側(cè)鏈的縮短和膽汁酸的結(jié)合反應(yīng)。目目 錄錄2. 膽固醇膽固醇7-羥化酶是調(diào)節(jié)膽汁酸合成的關(guān)鍵酶羥化酶是調(diào)節(jié)膽汁酸合成的關(guān)鍵酶1. 1.初級(jí)膽汁酸有兩條合成途徑初級(jí)膽汁酸有兩條合成途徑中性途徑中性途徑(neutral pa

30、thway)酸性途徑酸性途徑(acidic pathway)產(chǎn)物：膽酸、鵝脫氧膽酸產(chǎn)物：膽酸、鵝脫氧膽酸產(chǎn)物：鵝脫氧膽酸產(chǎn)物：鵝脫氧膽酸目目 錄錄 （二）次級(jí)膽汁酸是腸菌作用的產(chǎn)物（二）次級(jí)膽汁酸是腸菌作用的產(chǎn)物熊脫氧酸熊脫氧酸脫氧膽酸脫氧膽酸石膽酸石膽酸膽酸膽酸 脫脫7 -羥基羥基 鵝脫氧膽酸鵝脫氧膽酸 脫脫7 -羥基羥基 鵝脫氧膽酸鵝脫氧膽酸 脫脫7 -羥基轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基轉(zhuǎn)變?yōu)? -羥基羥基 目目 錄錄n按按來源來源分分初級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸(primary bile acid)次級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸(secondary bile acid)（三）肝細(xì)胞將幾乎所有的膽汁酸均轉(zhuǎn)變（三）肝細(xì)胞將幾乎所

31、有的膽汁酸均轉(zhuǎn)變成結(jié)合型膽汁酸成結(jié)合型膽汁酸目目 錄錄初級(jí)膽汁酸：初級(jí)膽汁酸：是肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，是肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。次級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸在腸道細(xì)菌作用下初級(jí)膽汁酸在腸道細(xì)菌作用下初級(jí)膽汁酸 7-7-羥基脫氧羥基脫氧后生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸。后生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸。目目 錄錄游離膽汁酸游離膽汁酸HCOOHOHO HO H312724例：膽酸例：膽酸COOHHOHOH3712例：鵝脫氧膽酸例：鵝脫氧膽酸目目 錄錄結(jié)合膽汁酸結(jié)合膽汁酸CONHCH2CH2

32、SO3HHOHOHOH3127例：?；悄懰崂号；悄懰崂焊拾蹦懰崂焊拾蹦懰酑ONHCH2COOHHOHOHOH3127目目 錄錄7-羥基脫氧羥基脫氧HCOOHOHOHOH3127膽酸膽酸HCOOHOHOH3127脫氧膽酸脫氧膽酸初級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸目目 錄錄7-羥基羥基脫氧脫氧HCOOHOHOH3127鵝脫氧膽酸鵝脫氧膽酸HCOOHOH3127石膽酸石膽酸次級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸目目 錄錄四、膽汁酸的腸肝循環(huán)利于機(jī)體對(duì)膽四、膽汁酸的腸肝循環(huán)利于機(jī)體對(duì)膽汁酸的再利用汁酸的再利用膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過重吸收經(jīng)門靜膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過重吸收經(jīng)門靜

33、脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過程。再次排入腸腔的過程。 （一）膽汁酸的腸肝循環(huán)增加機(jī)體膽鹽的儲(chǔ)備（一）膽汁酸的腸肝循環(huán)增加機(jī)體膽鹽的儲(chǔ)備膽汁酸的腸肝循環(huán)膽汁酸的腸肝循環(huán)(enterohepatic circulation of bile acid)膽汁酸池（膽汁酸池（bile acid pool）機(jī)體內(nèi)膽汁酸儲(chǔ)備的總量，成人膽汁酸池約機(jī)體內(nèi)膽汁酸儲(chǔ)備的總量，成人膽汁酸池約3 3 5g5g。 目目 錄錄（二）肝細(xì)胞對(duì)膽汁酸鹽的分泌是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程（二）肝細(xì)胞對(duì)膽汁酸鹽的分泌是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程肝細(xì)胞的膽小管域存在眾多的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可

34、肝細(xì)胞的膽小管域存在眾多的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可對(duì)抗對(duì)抗100倍濃度梯度，將膽鹽和其他有機(jī)化合物轉(zhuǎn)倍濃度梯度，將膽鹽和其他有機(jī)化合物轉(zhuǎn)運(yùn)到膽小管。這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白多屬于運(yùn)到膽小管。這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白多屬于ATP結(jié)合盒結(jié)合盒(ATP-binding cassette, ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族。 目目 錄錄1. 1.膽鹽輸出泵專一轉(zhuǎn)運(yùn)膽汁酸鹽膽鹽輸出泵專一轉(zhuǎn)運(yùn)膽汁酸鹽 2. 2.多耐藥相關(guān)蛋白多耐藥相關(guān)蛋白2 2轉(zhuǎn)運(yùn)多價(jià)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多價(jià)有機(jī)陰離子 膽鹽輸出泵（膽鹽輸出泵（bile salt export pump，BSEP，ABCB11）是依賴）是依賴ATP的膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。的膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。肝細(xì)胞膜膽

35、小管域還存在轉(zhuǎn)運(yùn)其他有機(jī)化合肝細(xì)胞膜膽小管域還存在轉(zhuǎn)運(yùn)其他有機(jī)化合物的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。物的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。目目 錄錄（三）膽汁酸主要在回腸被主動(dòng)重吸收（三）膽汁酸主要在回腸被主動(dòng)重吸收膽汁分泌入膽小管后，經(jīng)膽總管排入十二指腸。膽膽汁分泌入膽小管后，經(jīng)膽總管排入十二指腸。膽鹽在小腸內(nèi)發(fā)揮其促進(jìn)脂類消化、吸收的功能。在小腸下鹽在小腸內(nèi)發(fā)揮其促進(jìn)脂類消化、吸收的功能。在小腸下段，初級(jí)膽汁酸在腸菌的作用下，段，初級(jí)膽汁酸在腸菌的作用下，生成次級(jí)膽汁酸。生成次級(jí)膽汁酸。98%的膽汁酸在回腸被主動(dòng)重吸收，經(jīng)門靜脈入肝。回腸黏膜的膽汁酸在回腸被主動(dòng)重吸收，經(jīng)門靜脈入肝?；啬c黏膜柱狀上皮細(xì)胞的頂端柱狀上皮細(xì)胞的頂端Na+

36、依賴的膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（依賴的膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（apical sodium-dependent bile salt transporter, ASBT）介導(dǎo)此吸介導(dǎo)此吸收過程。收過程。 少量未結(jié)合的膽鹽也可在小腸遠(yuǎn)端被動(dòng)吸收。少量未結(jié)合的膽鹽也可在小腸遠(yuǎn)端被動(dòng)吸收。 目目 錄錄（四）肝細(xì)胞對(duì)膽汁酸的攝取也是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程（四）肝細(xì)胞對(duì)膽汁酸的攝取也是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（OATP）Na+-?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)多肽（牛磺膽酸共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（NTCP） 可將可將80%以上的?；悄懰岷鸵陨系呐；悄懰岷?0%的膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)的膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)入肝細(xì)胞，入肝細(xì)胞， NTCP的底物不限于膽鹽，還包括類的底物不

37、限于膽鹽，還包括類固醇的硫酸酯、溴硫酞、甲狀腺激素等。固醇的硫酸酯、溴硫酞、甲狀腺激素等。 其中以其中以O(shè)ATP-C和和OATP-A為主，其次是為主，其次是OATP8，OATP-C還有從肝血竇攝取未結(jié)合膽紅還有從肝血竇攝取未結(jié)合膽紅素的功能。素的功能。 目目 錄錄膽膽汁汁酸酸腸腸肝肝循循環(huán)環(huán)的的過過程程目目 錄錄n膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義將有限的膽汁酸反復(fù)利用以滿足人將有限的膽汁酸反復(fù)利用以滿足人體對(duì)膽汁酸的生理需要。體對(duì)膽汁酸的生理需要。目目 錄錄五、很多膽結(jié)石的組成部分中含有膽固醇五、很多膽結(jié)石的組成部分中含有膽固醇（一）膽固醇主要隨膽汁排泄（一）膽固醇主要隨膽汁排

38、泄（二）膽汁膽固醇、磷脂酰膽堿和膽汁酸鹽（二）膽汁膽固醇、磷脂酰膽堿和膽汁酸鹽比例失衡導(dǎo)致膽固醇膽石生成比例失衡導(dǎo)致膽固醇膽石生成目目 錄錄膽結(jié)石（膽結(jié)石（gallstone）膽固醇結(jié)石（膽固醇結(jié)石（cholesterol stone）黑色素結(jié)石（黑色素結(jié)石（black pigment stone）棕色素結(jié)石（棕色素結(jié)石（brown pigment stone） 目目 錄錄第三節(jié)第三節(jié) 血紅素的生物合成血紅素的生物合成Biosynthesis of Heme目目 錄錄 血紅素血紅素( (heme) )為體內(nèi)一類含血紅素蛋白為體內(nèi)一類含血紅素蛋白（hemoprotein）的輔基，此類蛋白幾乎都與

39、細(xì)胞氧）的輔基，此類蛋白幾乎都與細(xì)胞氧的 運(yùn) 輸 和 利 用 有 著 密 切 關(guān) 系 ， 如 血 紅 蛋 白的 運(yùn) 輸 和 利 用 有 著 密 切 關(guān) 系 ， 如 血 紅 蛋 白（hemoglobin，Hb）、肌紅蛋白（）、肌紅蛋白（myoglobin）、）、細(xì)胞色素（細(xì)胞色素（cytochrome）、過氧化氫酶（）、過氧化氫酶（catalase）及過氧化物酶及過氧化物酶( (peroxidase) )等。等。 目目 錄錄一、血紅素的化學(xué)結(jié)構(gòu)一、血紅素的化學(xué)結(jié)構(gòu)v血紅素屬鐵卟啉化合物，由卟啉環(huán)與血紅素屬鐵卟啉化合物，由卟啉環(huán)與Fe2+螯合而成。螯合而成。v卟啉環(huán)為四吡咯環(huán)結(jié)構(gòu)卟啉環(huán)為四吡咯環(huán)結(jié)

40、構(gòu), 其還原型為卟啉原類化合物其還原型為卟啉原類化合物（porphyrinogens），氧化型為卟啉（），氧化型為卟啉（porphyrin）類化合物。）類化合物。v卟啉原類化合物無色，對(duì)光敏感，極易氧化，主要包括原卟卟啉原類化合物無色，對(duì)光敏感，極易氧化，主要包括原卟啉原、尿卟啉原和糞卟啉原。啉原、尿卟啉原和糞卟啉原。v卟啉類化合物有色的，包括卟啉原、尿卟啉和糞卟啉原。卟啉類化合物有色的，包括卟啉原、尿卟啉和糞卟啉原。v若血紅素合成障礙，導(dǎo)致卟啉類化合物或其前體在體內(nèi)蓄積，若血紅素合成障礙，導(dǎo)致卟啉類化合物或其前體在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致排泄增多，所引起的疾病稱為卟啉癥（導(dǎo)致排泄增多，所引起的疾病稱為

41、卟啉癥（porphyria）。）。目目 錄錄目目 錄錄二、血紅素的生物合成及調(diào)節(jié)二、血紅素的生物合成及調(diào)節(jié)* * 合成的組織和亞細(xì)胞定位合成的組織和亞細(xì)胞定位參與血紅蛋白組成的血紅素主要在骨髓的參與血紅蛋白組成的血紅素主要在骨髓的幼紅細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞中合成幼紅細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞中合成* * 合成原料合成原料甘氨酸、琥珀酰甘氨酸、琥珀酰CoA、Fe2+（一）血紅素合成過程分為（一）血紅素合成過程分為4個(gè)階段個(gè)階段 目目 錄錄* * 合成過程合成過程血紅素合成首先在線粒體生成血紅素合成首先在線粒體生成-氨基氨基-酮戊酸酮戊酸 ( - aminolevulinic acid ,ALA) ：由由ALA合

42、酶合酶(ALA synthase)催化，是血紅素合成的關(guān)鍵酶催化，是血紅素合成的關(guān)鍵酶+HSCoA + CO2 ALA合酶合酶（磷酸吡哆醛）（磷酸吡哆醛）COOHH2CCH2CSCoAOCH2NH2COOHCOOHH2CCH2CCH2NH2O目目 錄錄 ALA在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)生成膽色素原：在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)生成膽色素原：ALA生成后從線生成后從線粒體進(jìn)入胞質(zhì)粒體進(jìn)入胞質(zhì)ALA脫水酶脫水酶2H2ONHOHOOHONH2COOHCH2CH2CCNOHHHH目目 錄錄膽色素原在胞質(zhì)生成尿卟啉原膽色素原在胞質(zhì)生成尿卟啉原及糞卟啉原及糞卟啉原 4x 膽色素原膽色素原線狀四吡咯線狀四吡咯尿卟啉原尿卟啉原糞卟啉原糞卟啉原

43、尿卟啉原尿卟啉原同合酶同合酶尿卟啉原尿卟啉原同合酶同合酶尿卟啉原尿卟啉原脫羧酶脫羧酶目目 錄錄糞卟啉原糞卟啉原在線粒體生成血紅素：在線粒體生成血紅素：胞液中的糞胞液中的糞卟啉原卟啉原再進(jìn)入線粒體再進(jìn)入線粒體糞卟啉原糞卟啉原原卟啉原原卟啉原原卟啉原卟啉血紅素血紅素糞卟啉原糞卟啉原氧化脫羧酶氧化脫羧酶亞鐵螯合酶亞鐵螯合酶原卟啉原原卟啉原氧化酶氧化酶目目 錄錄目目 錄錄 合成的主要部位是骨髓和肝臟，但成熟紅合成的主要部位是骨髓和肝臟，但成熟紅細(xì)胞不能合成；細(xì)胞不能合成； 合成的原料簡單：琥珀酰合成的原料簡單：琥珀酰CoA、甘氨酸、甘氨酸Fe2+等小分子物質(zhì)；等小分子物質(zhì)； 合成過程的起始與最終過程在

44、線粒體，中合成過程的起始與最終過程在線粒體，中間過程在胞液。間過程在胞液。* * 血紅素合成的特點(diǎn)血紅素合成的特點(diǎn)目目 錄錄1ALA合酶是血紅素合成途徑的調(diào)節(jié)酶，合酶是血紅素合成途徑的調(diào)節(jié)酶，是血是血紅素合成的限速酶紅素合成的限速酶受血紅素反饋抑制受血紅素反饋抑制高鐵血紅素強(qiáng)烈抑制高鐵血紅素強(qiáng)烈抑制某些固醇類激素可誘導(dǎo)其生成某些固醇類激素可誘導(dǎo)其生成( (二二) ) 血紅素的合成受多種因素的調(diào)節(jié)血紅素的合成受多種因素的調(diào)節(jié)目目 錄錄3EPO是紅細(xì)胞生成的主要調(diào)節(jié)劑是紅細(xì)胞生成的主要調(diào)節(jié)劑 與膜受體結(jié)合，加速有核紅細(xì)胞的成與膜受體結(jié)合，加速有核紅細(xì)胞的成熟以及血紅素和的合成促使原始紅細(xì)胞的熟以及

45、血紅素和的合成促使原始紅細(xì)胞的繁殖和分化。繁殖和分化。2ALA脫水酶與亞鐵螯合酶對(duì)重金屬的抑脫水酶與亞鐵螯合酶對(duì)重金屬的抑制敏感制敏感 可被血紅素可被血紅素 、重金屬等抑制，亞鐵螯、重金屬等抑制，亞鐵螯合酶還需要還原劑合酶還需要還原劑( (如谷胱甘肽如谷胱甘肽) )。 目目 錄錄第四節(jié)第四節(jié) 膽色素的代謝與黃疸膽色素的代謝與黃疸 Metabolism of Bile Pigments and Jaundice目目 錄錄膽色素膽色素(bile pigment)是體內(nèi)鐵卟啉化合是體內(nèi)鐵卟啉化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽紅素、膽綠物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等。素、膽素原

46、和膽素等。一、膽色素鐵卟啉化合物的分解代謝一、膽色素鐵卟啉化合物的分解代謝產(chǎn)物產(chǎn)物目目 錄錄體內(nèi)的鐵卟啉化合物體內(nèi)的鐵卟啉化合物血紅蛋白血紅蛋白、肌紅、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶。蛋白、細(xì)胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶。約約8080來自衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白的分解。來自衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白的分解。（一）膽紅素主要來自紅細(xì)胞的破壞（一）膽紅素主要來自紅細(xì)胞的破壞膽紅素膽紅素(bilirubin)來源來源二、膽紅素的生成及空間結(jié)構(gòu)二、膽紅素的生成及空間結(jié)構(gòu)目目 錄錄（二）血紅素加氧酶和膽綠素還原酶催化（二）血紅素加氧酶和膽綠素還原酶催化膽紅素的生成膽紅素的生成 部位部位肝、脾、骨髓單

47、核肝、脾、骨髓單核- -噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞微粒體與噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞微粒體與胞液中胞液中 過程過程血紅蛋白血紅蛋白血紅素珠蛋白血紅素珠蛋白氨基酸氨基酸膽紅素膽紅素 膽紅素的性質(zhì)膽紅素的性質(zhì)親脂疏水，對(duì)大腦具有毒性作用親脂疏水，對(duì)大腦具有毒性作用目目 錄錄NNNNHOOCFe2+HOOC2O2NADPH+H+NADP+CO+H2OFe3+HNHNPNPHNOONADPH+H+NADP+HNHNPPHNOOHH血紅素膽綠素膽紅素血紅素加氧酶膽綠素還原酶HN膽紅素的生成過程膽紅素的生成過程目目 錄錄（三）血紅素的空間結(jié)構(gòu)賦予其疏水親脂的特性（三）血紅素的空間結(jié)構(gòu)賦予其疏水親脂的特性v膽紅素分子中雖然含有羧基

48、、羥基和亞氨基等極性膽紅素分子中雖然含有羧基、羥基和亞氨基等極性基團(tuán)，但由于膽紅素分子形成脊瓦狀的剛性折疊，基團(tuán)，但由于膽紅素分子形成脊瓦狀的剛性折疊，使極性基團(tuán)包埋于分子內(nèi)部，而疏水基團(tuán)則暴露在使極性基團(tuán)包埋于分子內(nèi)部，而疏水基團(tuán)則暴露在分子表面，因此膽紅素具有疏水親脂性質(zhì)，極易透分子表面，因此膽紅素具有疏水親脂性質(zhì)，極易透過生物膜。過生物膜。v成人體內(nèi)尚有成人體內(nèi)尚有5% -膽紅素（膽紅素（ -甲烯橋斷裂所生甲烯橋斷裂所生成），不能形成分子內(nèi)氫鍵而呈水溶性。成），不能形成分子內(nèi)氫鍵而呈水溶性。目目 錄錄NN HNNOCOOOHCOHHOHH膽膽紅紅素素空空間間結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)示示意意圖圖目目 錄錄

49、目目 錄錄（四）血紅素加氧酶在體內(nèi)有其特殊的生理（四）血紅素加氧酶在體內(nèi)有其特殊的生理作用作用人體內(nèi)存在人體內(nèi)存在3 3種血紅素加氧酶同工酶種血紅素加氧酶同工酶3種血紅素加氧酶同工酶：種血紅素加氧酶同工酶：HO-1HO-2HO-3目目 錄錄1.1.一氧化碳通過激活鳥苷酸環(huán)化酶而發(fā)揮一氧化碳通過激活鳥苷酸環(huán)化酶而發(fā)揮作用作用膽紅素是人體含量最豐富的內(nèi)源性抗氧膽紅素是人體含量最豐富的內(nèi)源性抗氧化劑，是血清中抗氧化活性的主要成分?；瘎茄逯锌寡趸钚缘闹饕煞?。CO可與細(xì)胞內(nèi)鳥苷酸環(huán)化酶分子中的可與細(xì)胞內(nèi)鳥苷酸環(huán)化酶分子中的血紅素結(jié)合，激活血紅素結(jié)合，激活cGMP的生成。的生成。2. 2. 膽紅

50、素具有抗氧化作用膽紅素具有抗氧化作用目目 錄錄目目 錄錄三、血液中的血紅素主要與血清蛋白三、血液中的血紅素主要與血清蛋白結(jié)合而運(yùn)輸結(jié)合而運(yùn)輸 意義意義增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用。膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用。 競爭結(jié)合劑競爭結(jié)合劑如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等。如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等。 運(yùn)輸形式運(yùn)輸形式膽紅素膽紅素- -清蛋白復(fù)合體清蛋白復(fù)合體目目 錄錄四、膽紅素在肝細(xì)胞中生成結(jié)合型膽四、膽紅素在肝細(xì)胞中生成結(jié)合型膽紅素并分泌入膽小管紅素并分泌入膽小管（一）膽紅素可滲透肝細(xì)胞膜而被攝?。ㄒ唬┠懠t素可滲透肝細(xì)胞膜而被攝取與

51、清蛋白結(jié)合的膽紅素在肝細(xì)胞膜血竇域與清蛋白結(jié)合的膽紅素在肝細(xì)胞膜血竇域分解出游離的膽紅素，并被肝細(xì)胞攝取。分解出游離的膽紅素，并被肝細(xì)胞攝取。其動(dòng)力是肝細(xì)胞內(nèi)外膽紅素的滲透壓。其動(dòng)力是肝細(xì)胞內(nèi)外膽紅素的滲透壓。其速度取決于清蛋白其速度取決于清蛋白-膽紅素的釋放速度和膽紅素的釋放速度和肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的處理能力。肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的處理能力。目目 錄錄膽紅素在肝細(xì)胞漿中主要與胞漿膽紅素在肝細(xì)胞漿中主要與胞漿Y蛋白和蛋白和Z蛋白相結(jié)合，其中以蛋白相結(jié)合，其中以Y蛋白為主。蛋白為主。Y蛋白，即配體蛋白蛋白，即配體蛋白(ligandin)配體蛋白配體蛋白將膽紅素?cái)y帶到肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。將膽紅素?cái)y帶到肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。（二）

52、（二）Y蛋白或蛋白或Z蛋白是膽紅素在肝細(xì)胞質(zhì)的主蛋白是膽紅素在肝細(xì)胞質(zhì)的主要載體要載體目目 錄錄v部位：部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)v反應(yīng)：反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)（主要為結(jié)合物為結(jié)合反應(yīng)（主要為結(jié)合物為UDP葡萄糖醛酸，葡萄糖醛酸，UDPGA）v酶：酶：葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶v產(chǎn)物：產(chǎn)物：主要為雙葡萄糖醛酸膽紅素，另有少量單葡主要為雙葡萄糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素（三）膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中結(jié)合轉(zhuǎn)化為結(jié)（三）膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中結(jié)合轉(zhuǎn)化為結(jié)合膽紅素合膽紅素目目 錄錄膽紅素葡糖醛酸一酯膽紅素葡糖醛酸一酯

53、 + UDP -葡糖醛酸葡糖醛酸UDP-葡糖醛葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶酸基轉(zhuǎn)移酶膽紅素葡糖醛酸二酯膽紅素葡糖醛酸二酯 + UDP 膽紅素膽紅素 + UDP -葡糖醛酸葡糖醛酸膽紅素葡糖醛酸一酯膽紅素葡糖醛酸一酯 + UDPUDP-葡糖醛葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶酸基轉(zhuǎn)移酶 葡糖醛酸膽紅素的生成葡糖醛酸膽紅素的生成目目 錄錄HNHNHNHNOOHHCH2CH2CH2COOCH2COOHOHHOHHOHHOOCHHOHOHOHHOHHHOHHCOOHHH 膽紅素葡糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu)膽紅素葡糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu)目目 錄錄目目 錄錄ONHNHCOOHOCONHNHOHOHOHOHONHNHCOOOCOOHOOCONHNHOC

54、OOHOHOHOHUDP-UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶膽紅素膽紅素2UDP-2UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸2UDP二葡糖醛酸膽紅素二葡糖醛酸膽紅素目目 錄錄理化性質(zhì)理化性質(zhì)未結(jié)合膽紅素未結(jié)合膽紅素（間接膽紅素）（間接膽紅素）結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素（直接膽紅素）（直接膽紅素）水溶性水溶性小小大大脂溶性脂溶性大大小小與清蛋白親和力與清蛋白親和力大大小小對(duì)細(xì)胞膜的通透性及對(duì)細(xì)胞膜的通透性及毒性毒性大大小小能否通過腎小球能否通過腎小球不能不能能能與重氮試劑反應(yīng)與重氮試劑反應(yīng)* *間接陽性間接陽性直接陽性直接陽性兩種膽紅素理化性質(zhì)的比較兩種膽紅素理化性質(zhì)的比較 目目 錄錄肝細(xì)胞肝細(xì)胞UGT缺乏可造

55、成血中未結(jié)合膽紅素缺乏可造成血中未結(jié)合膽紅素升高，導(dǎo)致升高，導(dǎo)致黃疸（黃疸（jaundice）。 克克-奈奈(Crigler-Najjar)綜合征綜合征（又稱先天性高膽紅素（又稱先天性高膽紅素血癥）病人可因肝細(xì)胞血癥）病人可因肝細(xì)胞UGT活性的嚴(yán)重缺失，出現(xiàn)活性的嚴(yán)重缺失，出現(xiàn)嚴(yán)重的高未結(jié)合膽紅素血癥，血清未結(jié)合膽紅素含量嚴(yán)重的高未結(jié)合膽紅素血癥，血清未結(jié)合膽紅素含量可高達(dá)可高達(dá)340 mol/L。 吉爾伯（吉爾伯（Gilbert）綜合征）綜合征（又稱家族性非溶血性黃（又稱家族性非溶血性黃疸）病人疸）病人UGT活性是正常人的活性是正常人的30%，其血清未結(jié)合，其血清未結(jié)合膽紅素濃度約為膽紅素濃

56、度約為84 mol/L。 目目 錄錄 多耐藥相關(guān)蛋白多耐藥相關(guān)蛋白2（MRP2）是肝細(xì)胞）是肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。向膽小管分泌結(jié)合膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。 （四）肝細(xì)胞主動(dòng)分泌結(jié)合膽紅素入膽（四）肝細(xì)胞主動(dòng)分泌結(jié)合膽紅素入膽小管是限速步驟小管是限速步驟肝分泌膽紅素入膽小管是肝代謝膽紅素肝分泌膽紅素入膽小管是肝代謝膽紅素的限速步驟。的限速步驟。目目 錄錄五、膽紅素在腸道內(nèi)經(jīng)歷轉(zhuǎn)化及腸肝循環(huán)五、膽紅素在腸道內(nèi)經(jīng)歷轉(zhuǎn)化及腸肝循環(huán) 結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素膽素原膽素原腸菌腸菌葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸還原還原膽素膽素氧化氧化過程過程膽素原：中膽素原，糞膽素原，膽素原：中膽素原，糞膽素原，d -d -

57、尿膽素原尿膽素原膽膽 素：素：i - i -尿膽素，糞膽素，尿膽素，糞膽素， d -d -尿膽素尿膽素游離膽紅素游離膽紅素目目 錄錄NHNPPNHOOHHH膽 紅 素HH+8Hd-尿 膽 素 原+8HHNHNHNPPNHOOHHHHNNHNPPNHOOHHHHNHHHHHHHHH中 膽 素 原 （ i-尿 膽 素 原 ）d-尿 膽 素HNHNPPNHOOHHHHNHHHHHHHHH糞 膽 素 原 （ l-尿 膽 素 原 ）+4H2H2H中 膽 素 （ i-尿 膽 素 ）糞 膽 素 （ l-尿 膽 素 ）HH2H糞膽素與尿膽素的生成糞膽素與尿膽素的生成目目 錄錄（一）膽素原是腸菌作用的產(chǎn)物（一）

58、膽素原是腸菌作用的產(chǎn)物目目 錄錄腸道中有少量的膽素原可被腸黏膜細(xì)胞重腸道中有少量的膽素原可被腸黏膜細(xì)胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)。入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)。（二）少量膽素原可被腸黏膜重吸收進(jìn)入（二）少量膽素原可被腸黏膜重吸收進(jìn)入膽素原的腸肝循環(huán)膽素原的腸肝循環(huán)膽素原腸肝循環(huán)膽素原腸肝循環(huán)(bilinogen enterohepatic circulation)目目 錄錄膽素原腸肝循環(huán)的膽素原腸肝循環(huán)的過程過程目目 錄錄六、血清膽紅素含量增高可出現(xiàn)黃疸六、血清膽紅素含量增高可出現(xiàn)黃疸正常人血清膽紅素含量為正常

59、人血清膽紅素含量為3.4 17 mol/L（0.2 1mg/dl），以未結(jié)合膽紅素為主，結(jié)合），以未結(jié)合膽紅素為主，結(jié)合膽紅素不超過總量的膽紅素不超過總量的4%。 正常人肝對(duì)膽紅素有強(qiáng)大的處理能力，每正常人肝對(duì)膽紅素有強(qiáng)大的處理能力，每天可清除天可清除3000mg以上的膽紅素，不會(huì)造成未結(jié)以上的膽紅素，不會(huì)造成未結(jié)合膽紅素的堆積。合膽紅素的堆積。 （一）正常人血清膽紅素含量甚微（一）正常人血清膽紅素含量甚微目目 錄錄（二）黃疸根據(jù)病因分為溶血性、肝細(xì)胞（二）黃疸根據(jù)病因分為溶血性、肝細(xì)胞性和阻塞性黃疸性和阻塞性黃疸v概念概念高膽紅素血癥高膽紅素血癥黃疸黃疸隱形黃疸隱形黃疸v種類種類(按黃疸的發(fā)

60、病原因分為三類按黃疸的發(fā)病原因分為三類)1. 溶血性黃疸溶血性黃疸 (hemolytic jaundice)2. 阻塞性黃疸阻塞性黃疸(obstructive jaundice)3.肝細(xì)胞性黃疸肝細(xì)胞性黃疸(hepatocellular jaundice)目目 錄錄 2. 2. 阻塞性黃疸阻塞性黃疸（obstructive jaundice） 是由于紅細(xì)胞在單核是由于紅細(xì)胞在單核- -吞噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞過多，吞噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞過多，超過肝細(xì)胞的攝取轉(zhuǎn)化和排泄能力，造成血清游離超過肝細(xì)胞的攝取轉(zhuǎn)化和排泄能力，造成血清游離膽紅素濃度過高所致。膽紅素濃度過高所致。 1. 1.溶血性黃疸溶血性黃疸（hem

61、olytic jaundice） 各種原因引起的膽汁排泄通道受阻，使膽小管各種原因引起的膽汁排泄通道受阻，使膽小管和毛細(xì)血管內(nèi)壓力增大破裂，致使結(jié)合膽紅素逆流和毛細(xì)血管內(nèi)壓力增大破裂，致使結(jié)合膽紅素逆流入血入血, 造成血清膽紅素升高所致。造成血清膽紅素升高所致。3.肝細(xì)胞性黃疸（肝細(xì)胞性黃疸（hepatocellular jaundice）由于肝細(xì)胞破壞，其攝取轉(zhuǎn)化和排泄膽紅素能由于肝細(xì)胞破壞，其攝取轉(zhuǎn)化和排泄膽紅素能力降低所致。力降低所致。目目 錄錄指標(biāo)指標(biāo)正正 常常溶血性黃疸溶血性黃疸阻塞性黃疸阻塞性黃疸肝細(xì)胞性黃疸肝細(xì)胞性黃疸血清膽紅素血清膽紅素濃度濃度1mg/dl1mg/dl1mg/dl1mg/dl結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素極少極少未結(jié)合膽紅素未結(jié)合膽紅素00.8 mg/dl尿三膽尿三膽尿膽紅素尿膽紅素+尿膽素原尿膽素原04 mg/24 h不一定不一定尿膽素尿膽素少量少量不一定不一定糞便膽素原糞便膽素原40280 mg/24h或或或正?；蛘＜S便顏色糞便顏色正常正常深深完全阻塞時(shí)陶完全阻塞時(shí)陶土色土色變淺或正常變淺或正常注：注：“”代表陰性，代表陰性，“+” 代表強(qiáng)陽性。代表強(qiáng)陽性。 各型黃疸血、尿、糞的變化各型黃疸血、尿、糞的變化