基因突變的分子細胞生物學效應PPT課件

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醫(yī)學遺傳學,1,基因突變的分子細胞生物學效應,Effects of Gene Mutation on Cells,2,基因突變→蛋白功能改變→細 胞效應→性狀改變,3,人體疾病是細胞病變的綜合反映，而細胞病變則是細胞在致病因素的作用下，組成細胞的若干分子相互作用的結果。生物因素、理化因素和遺傳因素都可能通過各種途徑影響到細胞內的成分，從而導致細胞病變。,4,第一節(jié) 基因突變引起蛋白功能異常,突變影響活性蛋白的生物合成 突變改變了蛋白質的功能效應 突變蛋白的細胞定位與病變位置的關系 蛋白質的分子異常與臨床表現(xiàn)的關系,5,6,,一、基因突變導致異常蛋白的生成 原發(fā)性損害(primary abnormalities) 突變改變了蛋白質的一級結構 繼發(fā)性損害(secondary abnormalities) 突變干擾多肽鏈的合成過程,7,突變與疾病的關系,8,影響mRNA和蛋白質合成的突變 影響mRNA和蛋白質合成的原發(fā)缺陷 例如：β-珠蛋白生成障礙性貧血 點突變導致轉錄受阻→ β-珠蛋白生成減少,9,影響mRNA和蛋白質合成的突變 影響mRNA和蛋白質合成速率的繼發(fā)缺陷 例如：急性間隙性卟啉癥,血紅素的合成與急性卟啉癥的發(fā)生,10,例如：急性間隙性卟啉癥 缺乏PBG脫氨酶使細胞內ALA、膽色素原不能轉化為血紅素，血紅素含量下降；而血紅素的下降則調節(jié)著ALA合成酶表達的增加ALA和膽色素原更嚴重的積聚，導致疾病。,11,12,急性間隙性卟啉癥 （青春期以后出現(xiàn)神經(jīng) 系統(tǒng)癥狀）,急性間隙性卟啉癥患者,患有急性間隙性卟啉癥的英王喬治,13,影響蛋白質結構的突變 改變蛋白質結構的原發(fā)性突變,例如：Huntington 舞蹈病,14,例如：Huntington 舞蹈病,15,影響蛋白質結構的突變 影響蛋白質結構的繼發(fā)性因素-翻譯后修飾缺陷 例如：Ehlers-Danlos綜合征Ⅱ型 賴氨酸羥化酶缺陷所致，膠原分子上的賴氨酸不能被羥化，使 膠原分子間的連結發(fā)生障礙，而不能適應于組織細胞內膠原網(wǎng) 絡結構的形成，最終而導致結締組織的結構改變和功能紊亂。,16,Ehlers-Danlos綜合征,17,影響蛋白質的亞細胞定位的因素 影響蛋白質細胞轉運的原發(fā)缺陷 例如：甲基丙二氨酸尿癥 甲基丙二酰輔酶A羧基變位酶基因突變，使其不能進入線粒體。線粒體內的甲基丙酰CoA因此不能轉變?yōu)殓牾oA，在線粒體內堆積而發(fā)病。,18,,,,19,影響蛋白質的亞細胞定位的因素 影響蛋白質細胞內轉運的繼發(fā)因素 例如：I-細胞病 溶酶體內的酸性水解酶的轉運受阻，甘露糖轉變?yōu)镸-6-P的酶缺陷，致酸性水解酶不能進入溶酶體而堆積于細胞質中并釋放到體液中。,20,I-細胞病 患者具有多種臨床效應， 包括骨骼異常、嚴重 的生長遲緩和智力低下等。,21,影響蛋白質與其它因子結合的突變 影響亞單位組裝成多聚體相互集積的原發(fā)突變 例如：成骨不全癥 蛋白亞單位親和力減低，如Ⅰ型膠原組裝異常致使 骨發(fā)育不良。,22,影響蛋白質與其他因子結合的突變 由于不能形成多聚體蛋白而引起繼發(fā)性功能缺陷 例如：Zellweger綜合征 （腦-肝-腎綜合征）,孿生兄弟中一為Zellweger綜合征患者（右），一正常。,23,影響輔基或輔助因子與蛋白質結合、去除的突變 影響輔助因子與蛋白質結合的原發(fā)突變 例如：同型胱氨酸尿癥 本病的分子缺陷是由于基因缺陷而致胱硫醚合成酶與輔助因子磷酸吡哆醛的結合障礙而失去活性。大劑量的吡哆醛(維生素B6)具有一定的治療作用,24,,,H4-甲基,甲基,H4-甲基-葉酸,H4-甲基-葉酸,H4-甲基-葉酸,25,26,結構基因的突變降低了突變蛋白的穩(wěn)定性 許多結構基因的突變者導致由其所編碼的蛋白穩(wěn)定性降低，而導致遺傳病的發(fā)生。,27,二、基因突變導致蛋白質功能異常,功能丟失的突變 功能加強的突變 新特性的突變 顯性負效應 異時或異位基因表達,Von willebrand 病，vWF與血小板結合的功能加強，不易從血小板上分離，患者損傷時，帶有vWF的血小板的凝血作用減弱。,28,,突變對蛋白功能的效應,29,三、突變導致組織細胞蛋白表達類型的改變 組織特異性蛋白（tissue-specific protein）突變 一般情況下，組織特異性蛋白的突變所引起的病理 生理改變常局限于原發(fā)的特定的組織內部。,30,持家蛋白的突變　 持家蛋白突變所引起的臨床效應通常局限在一個或幾個持家蛋白起特殊作用的組織中。,31,四、突變蛋白的分子細胞病理學效應與相應臨床表型之間的關系 同一基因的不同突變產(chǎn)生不同的臨床表型 同一單基因（基因座）的不同突變產(chǎn)生極其不同的臨床表型意味著遺傳異質性（等位基因異質性）與臨床異質性之間存在著因果聯(lián)系。,32,產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因常常與一種無義介導的mRNA降解（nonsense-mediated mRNA decay, NMD）機制有關。已知NMD是廣泛存在于真核生物細胞中的一種mRNA質量監(jiān)控機制。該機制通過識別和降解含有提前終止密碼子（premature translational-termination codon，PTC）的轉錄產(chǎn)物進而防止有潛在毒性的截短蛋白的產(chǎn)生。,33,,,34,同一基因的不同突變可改變疾病的遺傳方式 同一基因在不同位置發(fā)生基因突變有時會改變遺傳病的遺傳方式。,35,突變所引起的結果有時尚無法預測 目前在很多情況下，尚不能估計或推測某一 突變應該或不應該引起這樣或那樣的生化或 臨床表型。,36,第二節(jié) 基因突變引起性狀改變的分子生 物學機制,先天性代謝?。ㄟz傳性酶?。? 分子病,37,一、基因突變引起酶分子的異常 結構基因突變引起的酶結構改變　　 ①酶完全失去活性；②酶具一定程度的活性，但穩(wěn)定性降低，容易被迅速裂解而失去活性；③酶與底物的親和力降低。④復合酶的酶蛋白分子與輔助因子的親和力下降。 調節(jié)基因突變引起酶合成速度下降,38,二、酶分子異常引起的代謝缺陷,酶的生成和體內酶促反應,39,膜轉運酶的缺陷 例如：色氨酸加氧酶缺乏癥 患者腸粘膜細胞上缺乏色氨酸的轉運酶（色氨酸加氧酶），因而色氨酸不能被吸收。 色氨酸是細胞內合成煙酰胺、5-羥色胺等的原材料，色氨酸的缺乏導致煙酰胺和5-羥色胺不能生成，從而使整個機體的代謝過程發(fā)生紊亂。 臨床上主要表現(xiàn)為：反復發(fā)作的小腦運動失調、皮膚粗糙和色素沉著或表皮破潰等。,40,色氨酸代謝示意圖,41,酶缺陷導致中間產(chǎn)物或底物的堆積 例如：半乳糖血癥,42,體內半乳糖代謝途徑,43,次要代謝途徑的開放，有可能引起某些副產(chǎn)物的推積 例如：苯丙酮尿癥 酶缺陷使代謝終產(chǎn)物減少或缺乏 例如：白化病,44,,苯丙氨酸與酪氨酸代謝 圖中：1.苯丙酮尿癥缺陷部位2.尿黑酸尿癥缺陷部位3.白化病缺陷部位,45,酶缺陷導致反饋抑制減弱,腎上腺皮質激素的合成 圖中：①17α-羥化酶；②17,20裂解酶；③11β-羥化酶,46,21-羥化酶的缺陷，使孕酮和17-羥孕酮不能轉化為醛固酮和可的松等鹽皮質激素與糖皮質激素，卻形成大量的雄烯二酮和睪酮。由于血中皮質激素的缺乏，可負反饋性地促使垂體分泌過量的促腎上腺皮質激素(ACTH)，使腎上腺皮質增生。結果并不能增加皮質激素的合成，而繼續(xù)使睪酮等性激素大量合成 。,47,例如：先天性腎上腺皮質增生癥 男嬰患者剛出生時，外生殖器正?；蛏源?，但不久之后，即體重迅速增長，出現(xiàn)陰毛、腋毛（但睪丸不發(fā)育）等一系列假性早熟現(xiàn)象。女嬰患者剛出生時就表現(xiàn)出外生殖器異常，陰蒂肥大，大陰唇發(fā)育，隨著年齡的增長逐漸男性化，3歲以后就可出現(xiàn)陰毛等假性畸形現(xiàn)象。,48,,三、非酶分子缺陷而導致的分子病 基因突變除了引起酶蛋白的缺陷以外，還可以通過影響非酶蛋白分子的結構和數(shù)量，而導致性狀的改變，甚至疾病的發(fā)生。 非酶蛋白分子結構和數(shù)量的異常所引起的疾病，統(tǒng)稱為分子病（molecular disease）。,49,分子病 基因突變還可以通過影響非酶蛋白分子（運輸?shù)鞍?、免疫蛋白、膜載體蛋白、受體蛋白 ）的結構和數(shù)量，從而改變機體細胞的生物學性狀，并最終導致機體遺傳性狀的異常，為分子?。╩olecular medicine）。,50,The End,51,