TACE聯(lián)合索拉非尼的方式與時機.ppt

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TACE聯(lián)合索拉非尼的方式與時機 目前已完成的TACE聯(lián)合索拉非尼 期研究 上述研究因聯(lián)合方式選擇的不同 產(chǎn)生了不同的結果 TACE聯(lián)合索拉非尼方式 三種模式 序貫治療 最后一次TACE完成后再給予索拉非尼治療 間斷治療 第一次TACE前后及后續(xù)每次TACE治療間隔期間給予索拉非尼 在TACE完成后繼續(xù)給予索拉非尼治療 連續(xù)治療 索拉非尼 TACE連續(xù)治療 沒有間歇期 BrunoM Strebel Jean Fran oisDufour ExpertRevAnticancerTher 2008 8 11 1743 9 索拉非尼 TACE 如在使用索拉非尼后 再行TACE 仍歸為序貫療法 間歇期 聯(lián)合方式 序貫治療 日韓一項多中心 雙盲 安慰劑對照 期晚期肝癌化療栓塞后索拉非尼臨床研究 KudoM etal EurJCancer 2011 47 14 2117 27 Kaplan Meier分析 兩組患者TTP OS無差異 TTP OS 導致研究結果不理想的原因 TACE后9 3周 中位時間 才開始使用索拉非尼 腫瘤的新生血管和分支可能已經(jīng)形成 腫瘤細胞可能已經(jīng)播散 KudoM etal EurJCancer 2011 47 14 2117 27 聯(lián)合方式 序貫治療失敗 序貫治療 間斷治療 連續(xù)治療 BrunoM Strebel Jean Fran oisDufour ExpertRevAnticancerTher 2008 8 11 1743 9 聯(lián)合方式 間斷治療 II期研究SOCRATESCUTSUNSTART國內中山醫(yī)院研究TACTICS SOCRATES研究 入組標準 無法手術切除HCC 超過Milan標準 無肝外轉移Child Pugh 8ECOGPS0 2既往未接受過治療 終點指標 TTP 主要 OSPFS安全性 14天導入 1周期 6周肝臟特異性MRI檢查 TACE阿霉素50mg 索拉非尼 TACE阿霉素50mg 索拉非尼400mgBID 6周進行一次腫瘤評估 RECIST和EASL標準OS 總生存期 PFS 無病生存期 TTP 至疾病進展時間 AdaptedfromErhardtAetal Presentedat ASCOAnnualMeeting June3 7 2011 Chicago IL N 43 試驗設計 患者平均接受TACE2 6 2 2個月 范圍0 10 和平均8 3 7 4 范圍0 28 周期相應176天 5 9個月患者通過中心放射科評估CR 完全緩解PR 部分緩解 SD 疾病穩(wěn)定PD 疾病進展EASL 歐洲肝臟研究協(xié)會 AdaptedfromErhardtAetal Presentedat ASCOAnnualMeeting June3 7 2011 Chicago IL 客觀有效率高 RECIST 4 7 EASL 48 9 聯(lián)合治療TTP18 9個月 OS20 1個月 TTP 18 9個月 568天 根據(jù)RECIST標準 3名患者的數(shù)據(jù)還在研究中 截至2011年4月 43名患者中有15名依然存活 AdaptedfromErhardtAetal Presentedat ASCOAnnualMeeting June3 7 2011 Chicago IL 聯(lián)合治療不良反應可耐受 AdaptedfromErhardtAetal Presentedat ASCOAnnualMeeting June3 7 2011 Chicago IL 研究證實TACE聯(lián)合索拉非尼 良好的控制腫瘤得到令人鼓舞的TTP OS結果不良反應可耐受 CUTSUN研究 入組標準 Child PughA BECOGPS0 1BCLCB C無門靜脈或下腔靜脈侵犯無肝外轉移腫瘤直徑 15cm 主要終點 安全性TTP次要終點 總體腫瘤緩解率PFS N 50 治療持續(xù)24周 cTACE 按需給予 索拉非尼 索拉非尼400mgBID 每8周進行一次腫瘤評估 RECIST1 1標準PFS 無病生存期 TTP 至疾病進展時間 傳統(tǒng)經(jīng)導管動脈化療栓塞治療 試驗設計 ParkJWetal JHepatol2012 56 6 1336 42 聯(lián)合治療中位TTP達7 1個月 中位TTP達7 1個月 95 CI 4 8 7 5 BCLCB期 7 3個月 95 CI 4 8 7 7 BCLCC期 5 0個月 95 CI 1 1 未評估 ParkJWetal JHepatol2012 56 6 1336 42 BCLCB期 BCLCC期 率 TTP 月 研究證實cTACE聯(lián)合索拉非尼 延長TTP 具有顯著的抗腫瘤作用未出現(xiàn)不可預期的不良反應以及與藥物相關的死亡與安全相關的反應是可控的 START研究 入組標準肝癌患者無法切除HCCECOGPS0 1Child Pughscore 7多結節(jié)或單個結節(jié) 3cm最大腫瘤不超過10cm既往未接受TACE治療 終點指標安全性 和耐受性 主要 TTPPFSOSTACE次數(shù)有效率和疾病穩(wěn)定率血清AFP變化 第1次TACE后第4 7天 1周期 6周 8周 TACE 阿霉素30 60mg 索拉非尼 索拉非尼400mgBID N 300 TACE阿霉素30 60mg 選擇性對營養(yǎng)腫瘤的血管給予碘油乳劑 5 20mL 及阿霉素 30 60mg 化療 并利用可吸收微粒 明膠海綿 進行栓塞 安全性 根據(jù)NCICTCAEversion3 0進行評估 TTP 至疾病進展時間 PFS 無疾病進展時間 OS 總生存期 2012年8月4日越南胡志明市亞太拜耳靶向治療專家研討會 APBESTT 最終分析結果 TTP PFS 中位TTP達13 8個月 中位PFS達12 8個月 生存患者 95 CI下限 95 CI上限 95 CI上限 生存患者 95 CI下限 結論 TACE聯(lián)合索拉非尼安全 耐受 2012年8月4日越南胡志明市亞太拜耳靶向治療專家研討會 APBESTT 國內研究 中山醫(yī)院 納入標準BCLCB C期HCCECOGPS0 1Child PughA B 試驗設計 TACE 索拉非尼 N 45 TACE N 45 終點指標OS N 90 索拉非尼400mg bid 所有患者每6 8周隨訪一次 每次隨訪內容都包括詳細的病史和體格檢查 ECOG體能狀態(tài)評分 Child Pugh評估和腹部CT MRI掃描 TACE前3天中斷和TACE后至少3天中斷索拉非尼治療 QuXD WangJH etal BMCCancer 2012 12 263 索拉非尼 聯(lián)合治療顯著延長中位OS 聯(lián)合組中位OS27個月 單用組中位OS17個月 QuXD WangJH etal BMCCancer 2012 12 263 正在進行II期研究 TACTICS 入組標準無法切除HCC適用TACE之前做過0 1次TACEECOGPS0 1Child PughA TACE 索拉非尼 當腫瘤數(shù)目增加時 TACE治療將重復進行 單獨TACE當腫瘤數(shù)目增加時 TACE治療將重復進行 由日本肝癌臨床研究機構KUDOM教授發(fā)起的一項隨機對照 期研究評估TACE聯(lián)合索拉非尼vs TACE安全性和療效試驗時間 2010年10月 2016年 http clinicaltrials gov ct2 show NCT01217034 term TTUP HCC rank 1 主要終點 TTUP次要終點 TTPOSORR腫瘤標記物安全性 索拉非尼400mgQD TTUP 無法治療的腫瘤進展時間 ORR客觀有效率 聯(lián)合方式 連續(xù)治療 期研究JOHNSHOPKINSSPACE JOHNSHOPKINS研究 首次TACE前1周開始 索拉非尼400mgBID DEB TACE100mg阿霉素 索拉非尼連續(xù)給藥 DEB TACE100mg阿霉素 終點指標 安全性 主要 客觀緩解率疾病控制率 1周期 6周每6個月內最多4次治療 N 35 BCLCC期患者高 64 Child Pugh為A級者占89 白細胞計數(shù) 3 000 L 絕對中性粒細胞數(shù) 1 500 L 血小板 50 000 L 肌酐 2 0mg dL 左室射血分數(shù) 45 AST和ALT 8倍正常上限值 總膽紅素 3mg dL 白蛋白 2 0mg dL 最初11例患者有索拉非尼劑量中斷 DEB TACE治療前后3天 入組標準 無法切除的HCC 超過米蘭標準 18歲ECOGPS0 1Child PughA B7足夠的終末器官功能 PawlikTM etal JClinOncol 2011 29 30 3960 7 試驗設計 3天 3天 TACE TACE TACE 聯(lián)合治療療效好 疾病控制率高達92 RECIST 100 EASL PawlikTM etal JClinOncol 2011 29 30 3960 7 聯(lián)合治療耐受性和安全性好 第1周期 索拉非尼聯(lián)合DEB TACE 發(fā)生率 25 的不良反應 累積不良反應 與2 6周期相關的 發(fā)生率 25 的不良反應 同步治療最常見不良反應 疲勞 皮膚不良反應 最常見為1 2級不良反應 83 vs3 4級 17 2周期后3 4級不良反應發(fā)生率與1周期后相似 16 vs17 通過索拉非尼劑量調整可控制不良反應 PawlikTM etal JClinOncol 2011 29 30 3960 7 SPACE研究 索拉非尼400mgbid 安慰劑 入組標準不可切除 多處結節(jié)HCCChild PughA 無腹水或肝性腦病ECOGPS 0排除標準血管侵犯 肝外轉移 VI EHS 計劃行肝移植靶病灶曾經(jīng)接受過局部治療既往TACE或全身治療 隨機 主要終點至疾病進展時間 中心影像學評估 次要終點總生存期至VI EHS的時間至無法治療進展時間安全性 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 TACE DEB 可選的 影像 周期數(shù) 4周 n 307 n 154 n 153 2012GastrointestinalCancersSymposium 隨機 雙盲 安慰劑對照的II期研究根據(jù)方案 組間比較采用單側log rank檢驗 設定為0 15 85 的把握度 在開始使用索拉非尼或安慰劑后的3 7天進行第一次DEBDOXTACE治療然后分別在周期3 7和13的第1天 4天 進行DEBDOXTACE治療 之后每6個周期進行一次如果研究者認為有必要 患者可以在周期7和周期13之間 周期13和周期19之間接受額外的DEBDOXTACE治療 研究證實 TACE聯(lián)合索拉非尼療效顯著 整體人群疾病進展風險 降低20 3 亞洲人群疾病進展風險 降低28 亞洲人群死亡風險 降低32 3 疾病進展風險 1 HR 100 2012GastrointestinalCancersSymposium 我們從這3種不同聯(lián)合方式中學到了什么 序貫治療 間斷治療與連續(xù)治療 安全性良好 間斷治療 基于已有的II期研究結果 現(xiàn)在正在進行的III期研究 http clinicaltrials gov show NCT01004978 研究發(fā)起者 東部腫瘤協(xié)作組 ECOG 合作者 美國國家癌癥研究所 NCI ECOG1208 TACE聯(lián)合索拉非尼III期試驗 試驗設計 TACE 2 TACE聯(lián)合索拉非尼III期試驗 試驗設計 研究發(fā)起者 UniversityCollege London主要研究者 TimMeyer MD BSc MRCP PhDRoyalFreeHospital ClinicalTrials govidentifier NCT01324076 DEB TACE與cTACE比較 近來國外研究證實DEB TACE治療HCC 安全有效JOHNSHOPKINS研究顯示 DEB TACE聯(lián)用索拉非尼安全有效 DEB TACE相比于cTACE 藥物輸送性能更好降低全身藥物暴露減少不良反應 國內存在的問題 1 與碘化油相比 微球是否優(yōu)效 等效 劣效 國內還未做相關方面研究以及出現(xiàn)有關的RCT研究報道2 我國肝癌發(fā)病基礎與日本 西方不同 在治療后的抗血管生成 抗病毒治療以及微環(huán)境的變化還有待研究證實 LammerJ etal CardiovascInterventRadiol 2010Feb 33 1 41 52 TACE聯(lián)合索拉非尼 序貫治療 間斷治療 連續(xù)治療 BrunoM Strebel Jean Fran oisDufour ExpertRevAnticancerTher 2008 8 11 1743 9 SPACE EligibleptsundergoingTACEwithdoxorubicin elutingbeads loadedwith150mgdoxorubicin arerandomized1 1toSOR400mgbidormatchingPLorallyonacontinuousbasis SPACE 目前國外多數(shù)研究采用第一次TACE聯(lián)合索拉非尼 CUTSON 1 ErhardtAetal Presentedat ASCOAnnualMeeting June3 7 2011 Chicago IL 2 http clinicaltrials gov show NCT01004978 3 http clinicaltrials gov ct2 show NCT01217034 term TTUP HCC4 7 STARTFinalStatisticalAnalysisReport TACTICS TACE聯(lián)合索拉非尼治療肝癌病例匯總分析中國4家中心 TACE后1天內 含TACE前及1天 TACE后7天內 含7天 TACE后7天后 疾病控制率 100 90 48 20 N 28 N 27 N 15 首次服用索拉非尼時間 PR PR CR SD SD TACE聯(lián)用索拉非尼越早 獲益越佳 總結 TACE聯(lián)合索拉非尼安全耐受且有效多項研究證實 間斷或連續(xù)治療方式均安全有效DEB TACE與索拉非尼連續(xù)或間斷治療 尚需進一步研究支持更多TACE聯(lián)合索拉非尼III期研究正在進行 TACE聯(lián)合索拉非尼國內外研究證實 越早聯(lián)合 獲益越佳 第1次TACE聯(lián)合索拉非尼 謝謝