TACE聯(lián)合索拉非尼的方式與時(shí)機(jī).ppt

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TACE聯(lián)合索拉非尼的方式與時(shí)機(jī) 目前已完成的TACE聯(lián)合索拉非尼 期研究 上述研究因聯(lián)合方式選擇的不同 產(chǎn)生了不同的結(jié)果 TACE聯(lián)合索拉非尼方式 三種模式 序貫治療 最后一次TACE完成后再給予索拉非尼治療 間斷治療 第一次TACE前后及后續(xù)每次TACE治療間隔期間給予索拉非尼 在TACE完成后繼續(xù)給予索拉非尼治療 連續(xù)治療 索拉非尼 TACE連續(xù)治療 沒(méi)有間歇期 BrunoM Strebel Jean Fran oisDufour ExpertRevAnticancerTher 2008 8 11 1743 9 索拉非尼 TACE 如在使用索拉非尼后 再行TACE 仍歸為序貫療法 間歇期 聯(lián)合方式 序貫治療 日韓一項(xiàng)多中心 雙盲 安慰劑對(duì)照 期晚期肝癌化療栓塞后索拉非尼臨床研究 KudoM etal EurJCancer 2011 47 14 2117 27 Kaplan Meier分析 兩組患者TTP OS無(wú)差異 TTP OS 導(dǎo)致研究結(jié)果不理想的原因 TACE后9 3周 中位時(shí)間 才開(kāi)始使用索拉非尼 腫瘤的新生血管和分支可能已經(jīng)形成 腫瘤細(xì)胞可能已經(jīng)播散 KudoM etal EurJCancer 2011 47 14 2117 27 聯(lián)合方式 序貫治療失敗 序貫治療 間斷治療 連續(xù)治療 BrunoM Strebel Jean Fran oisDufour ExpertRevAnticancerTher 2008 8 11 1743 9 聯(lián)合方式 間斷治療 II期研究SOCRATESCUTSUNSTART國(guó)內(nèi)中山醫(yī)院研究TACTICS SOCRATES研究 入組標(biāo)準(zhǔn) 無(wú)法手術(shù)切除HCC 超過(guò)Milan標(biāo)準(zhǔn) 無(wú)肝外轉(zhuǎn)移Child Pugh 8ECOGPS0 2既往未接受過(guò)治療 終點(diǎn)指標(biāo) TTP 主要 OSPFS安全性 14天導(dǎo)入 1周期 6周肝臟特異性MRI檢查 TACE阿霉素50mg 索拉非尼 TACE阿霉素50mg 索拉非尼400mgBID 6周進(jìn)行一次腫瘤評(píng)估 RECIST和EASL標(biāo)準(zhǔn)OS 總生存期 PFS 無(wú)病生存期 TTP 至疾病進(jìn)展時(shí)間 AdaptedfromErhardtAetal Presentedat ASCOAnnualMeeting June3 7 2011 Chicago IL N 43 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 患者平均接受TACE2 6 2 2個(gè)月 范圍0 10 和平均8 3 7 4 范圍0 28 周期相應(yīng)176天 5 9個(gè)月患者通過(guò)中心放射科評(píng)估CR 完全緩解PR 部分緩解 SD 疾病穩(wěn)定PD 疾病進(jìn)展EASL 歐洲肝臟研究協(xié)會(huì) AdaptedfromErhardtAetal Presentedat ASCOAnnualMeeting June3 7 2011 Chicago IL 客觀有效率高 RECIST 4 7 EASL 48 9 聯(lián)合治療TTP18 9個(gè)月 OS20 1個(gè)月 TTP 18 9個(gè)月 568天 根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn) 3名患者的數(shù)據(jù)還在研究中 截至2011年4月 43名患者中有15名依然存活 AdaptedfromErhardtAetal Presentedat ASCOAnnualMeeting June3 7 2011 Chicago IL 聯(lián)合治療不良反應(yīng)可耐受 AdaptedfromErhardtAetal Presentedat ASCOAnnualMeeting June3 7 2011 Chicago IL 研究證實(shí)TACE聯(lián)合索拉非尼 良好的控制腫瘤得到令人鼓舞的TTP OS結(jié)果不良反應(yīng)可耐受 CUTSUN研究 入組標(biāo)準(zhǔn) Child PughA BECOGPS0 1BCLCB C無(wú)門(mén)靜脈或下腔靜脈侵犯無(wú)肝外轉(zhuǎn)移腫瘤直徑 15cm 主要終點(diǎn) 安全性TTP次要終點(diǎn) 總體腫瘤緩解率PFS N 50 治療持續(xù)24周 cTACE 按需給予 索拉非尼 索拉非尼400mgBID 每8周進(jìn)行一次腫瘤評(píng)估 RECIST1 1標(biāo)準(zhǔn)PFS 無(wú)病生存期 TTP 至疾病進(jìn)展時(shí)間 傳統(tǒng)經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞治療 試驗(yàn)設(shè)計(jì) ParkJWetal JHepatol2012 56 6 1336 42 聯(lián)合治療中位TTP達(dá)7 1個(gè)月 中位TTP達(dá)7 1個(gè)月 95 CI 4 8 7 5 BCLCB期 7 3個(gè)月 95 CI 4 8 7 7 BCLCC期 5 0個(gè)月 95 CI 1 1 未評(píng)估 ParkJWetal JHepatol2012 56 6 1336 42 BCLCB期 BCLCC期 率 TTP 月 研究證實(shí)cTACE聯(lián)合索拉非尼 延長(zhǎng)TTP 具有顯著的抗腫瘤作用未出現(xiàn)不可預(yù)期的不良反應(yīng)以及與藥物相關(guān)的死亡與安全相關(guān)的反應(yīng)是可控的 START研究 入組標(biāo)準(zhǔn)肝癌患者無(wú)法切除HCCECOGPS0 1Child Pughscore 7多結(jié)節(jié)或單個(gè)結(jié)節(jié) 3cm最大腫瘤不超過(guò)10cm既往未接受TACE治療 終點(diǎn)指標(biāo)安全性 和耐受性 主要 TTPPFSOSTACE次數(shù)有效率和疾病穩(wěn)定率血清AFP變化 第1次TACE后第4 7天 1周期 6周 8周 TACE 阿霉素30 60mg 索拉非尼 索拉非尼400mgBID N 300 TACE阿霉素30 60mg 選擇性對(duì)營(yíng)養(yǎng)腫瘤的血管給予碘油乳劑 5 20mL 及阿霉素 30 60mg 化療 并利用可吸收微粒 明膠海綿 進(jìn)行栓塞 安全性 根據(jù)NCICTCAEversion3 0進(jìn)行評(píng)估 TTP 至疾病進(jìn)展時(shí)間 PFS 無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間 OS 總生存期 2012年8月4日越南胡志明市亞太拜耳靶向治療專(zhuān)家研討會(huì) APBESTT 最終分析結(jié)果 TTP PFS 中位TTP達(dá)13 8個(gè)月 中位PFS達(dá)12 8個(gè)月 生存患者 95 CI下限 95 CI上限 95 CI上限 生存患者 95 CI下限 結(jié)論 TACE聯(lián)合索拉非尼安全 耐受 2012年8月4日越南胡志明市亞太拜耳靶向治療專(zhuān)家研討會(huì) APBESTT 國(guó)內(nèi)研究 中山醫(yī)院 納入標(biāo)準(zhǔn)BCLCB C期HCCECOGPS0 1Child PughA B 試驗(yàn)設(shè)計(jì) TACE 索拉非尼 N 45 TACE N 45 終點(diǎn)指標(biāo)OS N 90 索拉非尼400mg bid 所有患者每6 8周隨訪一次 每次隨訪內(nèi)容都包括詳細(xì)的病史和體格檢查 ECOG體能狀態(tài)評(píng)分 Child Pugh評(píng)估和腹部CT MRI掃描 TACE前3天中斷和TACE后至少3天中斷索拉非尼治療 QuXD WangJH etal BMCCancer 2012 12 263 索拉非尼 聯(lián)合治療顯著延長(zhǎng)中位OS 聯(lián)合組中位OS27個(gè)月 單用組中位OS17個(gè)月 QuXD WangJH etal BMCCancer 2012 12 263 正在進(jìn)行II期研究 TACTICS 入組標(biāo)準(zhǔn)無(wú)法切除HCC適用TACE之前做過(guò)0 1次TACEECOGPS0 1Child PughA TACE 索拉非尼 當(dāng)腫瘤數(shù)目增加時(shí) TACE治療將重復(fù)進(jìn)行 單獨(dú)TACE當(dāng)腫瘤數(shù)目增加時(shí) TACE治療將重復(fù)進(jìn)行 由日本肝癌臨床研究機(jī)構(gòu)KUDOM教授發(fā)起的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照 期研究評(píng)估TACE聯(lián)合索拉非尼vs TACE安全性和療效試驗(yàn)時(shí)間 2010年10月 2016年 http clinicaltrials gov ct2 show NCT01217034 term TTUP HCC rank 1 主要終點(diǎn) TTUP次要終點(diǎn) TTPOSORR腫瘤標(biāo)記物安全性 索拉非尼400mgQD TTUP 無(wú)法治療的腫瘤進(jìn)展時(shí)間 ORR客觀有效率 聯(lián)合方式 連續(xù)治療 期研究JOHNSHOPKINSSPACE JOHNSHOPKINS研究 首次TACE前1周開(kāi)始 索拉非尼400mgBID DEB TACE100mg阿霉素 索拉非尼連續(xù)給藥 DEB TACE100mg阿霉素 終點(diǎn)指標(biāo) 安全性 主要 客觀緩解率疾病控制率 1周期 6周每6個(gè)月內(nèi)最多4次治療 N 35 BCLCC期患者高 64 Child Pugh為A級(jí)者占89 白細(xì)胞計(jì)數(shù) 3 000 L 絕對(duì)中性粒細(xì)胞數(shù) 1 500 L 血小板 50 000 L 肌酐 2 0mg dL 左室射血分?jǐn)?shù) 45 AST和ALT 8倍正常上限值 總膽紅素 3mg dL 白蛋白 2 0mg dL 最初11例患者有索拉非尼劑量中斷 DEB TACE治療前后3天 入組標(biāo)準(zhǔn) 無(wú)法切除的HCC 超過(guò)米蘭標(biāo)準(zhǔn) 18歲ECOGPS0 1Child PughA B7足夠的終末器官功能 PawlikTM etal JClinOncol 2011 29 30 3960 7 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 3天 3天 TACE TACE TACE 聯(lián)合治療療效好 疾病控制率高達(dá)92 RECIST 100 EASL PawlikTM etal JClinOncol 2011 29 30 3960 7 聯(lián)合治療耐受性和安全性好 第1周期 索拉非尼聯(lián)合DEB TACE 發(fā)生率 25 的不良反應(yīng) 累積不良反應(yīng) 與2 6周期相關(guān)的 發(fā)生率 25 的不良反應(yīng) 同步治療最常見(jiàn)不良反應(yīng) 疲勞 皮膚不良反應(yīng) 最常見(jiàn)為1 2級(jí)不良反應(yīng) 83 vs3 4級(jí) 17 2周期后3 4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率與1周期后相似 16 vs17 通過(guò)索拉非尼劑量調(diào)整可控制不良反應(yīng) PawlikTM etal JClinOncol 2011 29 30 3960 7 SPACE研究 索拉非尼400mgbid 安慰劑 入組標(biāo)準(zhǔn)不可切除 多處結(jié)節(jié)HCCChild PughA 無(wú)腹水或肝性腦病ECOGPS 0排除標(biāo)準(zhǔn)血管侵犯 肝外轉(zhuǎn)移 VI EHS 計(jì)劃行肝移植靶病灶曾經(jīng)接受過(guò)局部治療既往TACE或全身治療 隨機(jī) 主要終點(diǎn)至疾病進(jìn)展時(shí)間 中心影像學(xué)評(píng)估 次要終點(diǎn)總生存期至VI EHS的時(shí)間至無(wú)法治療進(jìn)展時(shí)間安全性 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 TACE DEB 可選的 影像 周期數(shù) 4周 n 307 n 154 n 153 2012GastrointestinalCancersSymposium 隨機(jī) 雙盲 安慰劑對(duì)照的II期研究根據(jù)方案 組間比較采用單側(cè)log rank檢驗(yàn) 設(shè)定為0 15 85 的把握度 在開(kāi)始使用索拉非尼或安慰劑后的3 7天進(jìn)行第一次DEBDOXTACE治療然后分別在周期3 7和13的第1天 4天 進(jìn)行DEBDOXTACE治療 之后每6個(gè)周期進(jìn)行一次如果研究者認(rèn)為有必要 患者可以在周期7和周期13之間 周期13和周期19之間接受額外的DEBDOXTACE治療 研究證實(shí) TACE聯(lián)合索拉非尼療效顯著 整體人群疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn) 降低20 3 亞洲人群疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn) 降低28 亞洲人群死亡風(fēng)險(xiǎn) 降低32 3 疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn) 1 HR 100 2012GastrointestinalCancersSymposium 我們從這3種不同聯(lián)合方式中學(xué)到了什么 序貫治療 間斷治療與連續(xù)治療 安全性良好 間斷治療 基于已有的II期研究結(jié)果 現(xiàn)在正在進(jìn)行的III期研究 http clinicaltrials gov show NCT01004978 研究發(fā)起者 東部腫瘤協(xié)作組 ECOG 合作者 美國(guó)國(guó)家癌癥研究所 NCI ECOG1208 TACE聯(lián)合索拉非尼III期試驗(yàn) 試驗(yàn)設(shè)計(jì) TACE 2 TACE聯(lián)合索拉非尼III期試驗(yàn) 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 研究發(fā)起者 UniversityCollege London主要研究者 TimMeyer MD BSc MRCP PhDRoyalFreeHospital ClinicalTrials govidentifier NCT01324076 DEB TACE與cTACE比較 近來(lái)國(guó)外研究證實(shí)DEB TACE治療HCC 安全有效JOHNSHOPKINS研究顯示 DEB TACE聯(lián)用索拉非尼安全有效 DEB TACE相比于cTACE 藥物輸送性能更好降低全身藥物暴露減少不良反應(yīng) 國(guó)內(nèi)存在的問(wèn)題 1 與碘化油相比 微球是否優(yōu)效 等效 劣效 國(guó)內(nèi)還未做相關(guān)方面研究以及出現(xiàn)有關(guān)的RCT研究報(bào)道2 我國(guó)肝癌發(fā)病基礎(chǔ)與日本 西方不同 在治療后的抗血管生成 抗病毒治療以及微環(huán)境的變化還有待研究證實(shí) LammerJ etal CardiovascInterventRadiol 2010Feb 33 1 41 52 TACE聯(lián)合索拉非尼 序貫治療 間斷治療 連續(xù)治療 BrunoM Strebel Jean Fran oisDufour ExpertRevAnticancerTher 2008 8 11 1743 9 SPACE EligibleptsundergoingTACEwithdoxorubicin elutingbeads loadedwith150mgdoxorubicin arerandomized1 1toSOR400mgbidormatchingPLorallyonacontinuousbasis SPACE 目前國(guó)外多數(shù)研究采用第一次TACE聯(lián)合索拉非尼 CUTSON 1 ErhardtAetal Presentedat ASCOAnnualMeeting June3 7 2011 Chicago IL 2 http clinicaltrials gov show NCT01004978 3 http clinicaltrials gov ct2 show NCT01217034 term TTUP HCC4 7 STARTFinalStatisticalAnalysisReport TACTICS TACE聯(lián)合索拉非尼治療肝癌病例匯總分析中國(guó)4家中心 TACE后1天內(nèi) 含TACE前及1天 TACE后7天內(nèi) 含7天 TACE后7天后 疾病控制率 100 90 48 20 N 28 N 27 N 15 首次服用索拉非尼時(shí)間 PR PR CR SD SD TACE聯(lián)用索拉非尼越早 獲益越佳 總結(jié) TACE聯(lián)合索拉非尼安全耐受且有效多項(xiàng)研究證實(shí) 間斷或連續(xù)治療方式均安全有效DEB TACE與索拉非尼連續(xù)或間斷治療 尚需進(jìn)一步研究支持更多TACE聯(lián)合索拉非尼III期研究正在進(jìn)行 TACE聯(lián)合索拉非尼國(guó)內(nèi)外研究證實(shí) 越早聯(lián)合 獲益越佳 第1次TACE聯(lián)合索拉非尼 謝謝