博納吐單抗中文說明書.doc

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【藥物名】Blinatumomab 【商品名】Blincyto 【中文名】博納吐單抗 【美國上市時間】12月3日，2014 【類別】蛋白質 【靶點】CD19、CD3 【分子結構】 分子量為：54KDA 【生產(chǎn)公司】Amgen Inc. 安進公司 【劑型和規(guī)格】 注射用：一次性用的小瓶盛裝35微克的干凍粉。 【本質】 BLINCYTO由504個氨基酸組成。每個BLINCYTO藥包包括一瓶BLINCYTO和一瓶IV溶液穩(wěn)定劑。用于制備靜脈注射試劑的BLINCYTO存放在一次性小瓶中，無菌、不含防腐劑的白色至米白色凍干粉。每一小瓶BLINCYTO包含35微克Blinatumomab、3.35毫克一水檸檬酸、23.23毫克鹽酸賴氨酸、0.64毫克聚山梨酯80、95.5毫克海藻糖及氫氧化鈉，調(diào)整PH值到7。加入3毫升的無防腐劑的蒸餾水，最終濃度為12.5微克/毫升Blinatumomab。IV溶液穩(wěn)定劑存放在一次性小瓶中，無菌、無防腐劑、無色至淡黃色的清液。成分為一水檸檬酸（52.5毫克）、鹽酸賴氨酸（2283.8毫克）、聚山梨酯80（10毫克），用氫氧化鈉調(diào)整PH值到7，加入水。 【作用機理】 Blinatumomab是一種雙特異性CD19指向CD3T細胞的銜接器，既可以共價結合B細胞表面表達的CD19，也可以共價結合T細胞表面表達的CD3。它通過連接T細胞受體（TCR）表面的CD3與惡性或良性B細胞表面的CD19激活內(nèi)源性T細胞。Blinatumomab介導了T細胞和腫瘤細胞之間突觸的形成、細胞黏附分子的上調(diào)、細胞溶解蛋白的形成、細胞炎性因子的釋放、T細胞的增殖，可以導致CD19+細胞的重定向裂解。 【適應癥和用途】 BLINCYTO適用為費城染色體-陰性復發(fā)的或難治性B-細胞前體急性淋巴母細胞白血病的治療(ALL)。這個適應證是在加速批準下被批準。 【用法用量】 第一個療程的前9天和第二個療程前2天，建議住院。對所有隨后的療程 (治療被中斷超過4小時)，建議由衛(wèi)生保健專業(yè)人員護理或住院。 不要沖洗BLINCYTO輸注線尤其是當改變輸注袋時。改變袋或完成輸注時沖洗可能導致藥量過高及其并發(fā)癥。曾發(fā)生制備和給藥失誤導致過量。 1 劑量BLINCYTO治療的單個療程由自由間隔連續(xù)靜脈輸注接著2周治療4周組成。患者體重至少45 kg：在療程1中，在第1–7天給藥BLINCYTO 9毫克/天和在第8–28天給藥28毫克/天。對隨后療程，在第1–28天給藥BLINCYTO 28 毫克/天。BLINCYTO療程間允許至少2周無治療。一個治療療程由BLINCYTO至2療程為誘導組成接著為鞏固治療由3個另加療程(總計5療程)。 2 給藥每個BLINCYTO療程首次劑量前1小時，一步劑量前(例如療程 1第8天)，或當中斷4或更多小時后再開始一次輸注預先給藥靜脈地塞米松20 mg。恒速用輸注泵連續(xù)靜脈輸注給予BLINCYTO。泵應被可編程，可鎖定，非彈性，和有警報。BLINCYTO輸注袋應歷時24小時或48小時輸注。輸注總計240 mL BLINCYTO溶液按照在袋上藥標記指袋以乙型恒速速率之一輸注：為時間24小時輸注率10 毫升/小時，或為24小時時間輸注率5 毫升/小時。為輸注BLINCYTO溶液必須用含無菌，無熱原，低蛋白-結合，0.2 毫米在線濾膜IV管。.重要注釋：不要沖洗輸注線，尤其是當改變輸注袋時。當改變袋或在完成輸注時沖洗可能導致過量。BLINCYTO應通過專門管腔輸注。輸注結束時，在IV袋和IV線內(nèi)任何未使用BLINCYTO溶液應按照當?shù)匾筮z棄。 3 劑量調(diào)整如不良事件后中斷不長于7天，繼續(xù)相同療程至總共28天輸注包括在該療程中斷前和后幾天。如由于一個不良事件中斷長于7天，開始一個新療程。 4 為重建和輸注溶液的制備在本節(jié)中提供對制備指導非常重要(包括混合)和給藥是嚴格地遵循藥物錯誤最小化(包括劑量不足和過量)。 4.1 收集供應品注釋：1個包裝 BLINCYTO包括1個BLINCYTO小瓶和1個IV溶液穩(wěn)定劑小瓶。制備前，確保準備好以下供應品：1包裝BLINCYTO為制備9 毫克/天劑量歷時24小時輸注在速率10 毫升/小時，9 毫克/天劑量歷時48小時在速率5 毫升/小時輸注，和28 毫克/天劑量歷時24小時在速率10 毫升/小時輸注。2 包裝BLINCYTO為制備28 毫克/天劑量歷時48小時在速率5 毫升/小時輸注還需要以下供應品，但不包括在包裝內(nèi)：無菌，一次用可遺棄注射器21-至23-號針頭(建議)無防腐劑注射液無菌水，USP250 mL 0.9%氯化鈉IV袋為最小化無菌轉移數(shù)目，建議使用250 mL-預裝IV袋。250 mL-預裝IV袋典型地含總裝填總容積265至275 mL。在4.4節(jié)提供BLINCYTO劑量計算是根據(jù)開始容積的mL至275 mL 0.9%氯化鈉。只使用聚烯烴，PVC非二異壬酯(非-DEHP)，或乙基乙烯醋酸(EVA)輸注袋/泵匣子。聚烯烴，PVC非-DEHP，或EVA IV管與一個無菌，無-熱原，低蛋白-結合0.2 毫米在線濾膜確保IV管與輸注泵兼容。 4.2 無菌制備當制備溶液為輸注必須嚴格地觀察無菌術因為BLINCYTO小瓶不含抗微生物防腐劑。防止意外污染，按照無菌標準制備BLINCYTO，包括但不限于：必須在一個USP <797>兼容設備進行制備。必須在一個ISO 5級或更好層流罩進行制備?；旌蠀^(qū)域應具備適當環(huán)境規(guī)范，通過定期監(jiān)測確證。操作人員應經(jīng)無菌操作和腫瘤藥物混合的適當訓練。操作人員應穿戴適當防護衣和手套。手套和表面應進行消毒。 4.3 對支持準確制備特殊考慮⑴與BLINCYTO包裝提供IV溶液穩(wěn)定劑和在加入重建BLINCYTO前被用于涂層預裝IV袋以防止BLINCYTO黏附至IV袋和IV線。因此，加入IV溶液穩(wěn)定劑至含0.9%氯化鈉IV袋。為重建BLINCYTO不要使用IV溶液穩(wěn)定劑。⑵混合的BLINCYTO的整個容積將超過給予患者(240 mL)容積計算為啟動靜脈線和確?；颊邔⒔邮芡耆珓┝緽LINCYTO。⑶當制備一個IV袋時，從IV袋去除空氣。與一個走動輸注泵使用時這尤為重要。⑷在混合指導中描述特異性容積，使計算中錯誤最小化。 4.4 為輸注BLINCYTO溶液的制備利用一個預裝250 mL 0.9%氯化鈉IV袋提供對每個劑量和輸注時間特異性混合指導。確證BLINCYTO處方劑量和輸注時間和確定下面列出適當給藥制備節(jié)。遵照重建BLINCYTO和制備IV袋的步驟.見節(jié)4.4.1為9 毫克/天歷時24小時速率10 毫升/小時輸注。見節(jié)4.4.2為9 毫克/天歷時48小時在速率5 毫升/小時輸注。.見節(jié)4.4.3為28 毫克/天歷時24小時速率10 毫升/小時輸注。見節(jié)4.4.4為28 毫克/天 歷時48小時在速率5 毫升/小時輸注。4.4.1 BLINCYTO 9 毫克/天的制備歷時24小時在速率10 毫升/小時輸注⑴使用一個預裝250 mL 0.9%氯化鈉IV袋。250 mL-預裝袋典型地含過滿總容積265至275 mL。如需要調(diào)整IV袋容積通過加入或去除0.9%氯化鈉實現(xiàn)開始容積在265和275 mL間。⑵用一個10 mL注射器，無菌地轉移5.5 mL的IV溶液穩(wěn)定劑至有0.9%氯化鈉IV袋。輕輕混合袋內(nèi)容物避免起泡。遺棄剩余IV溶液穩(wěn)定劑小瓶。⑶用一個5 mL注射器，用3 mL無防腐劑注射液無菌水，USP重建一個BLINCYTO小瓶。重建期間注射用無防腐劑無菌水，USP，指向小瓶壁。輕輕旋轉內(nèi)容物避免起泡。不要搖動。不要用IV溶液穩(wěn)定劑重建BLINCYTO。注射用無防腐劑無菌水，USP加入至冰凍干燥粉導致最終BLINCYTO濃度12.5 毫克/mL。⑷重建期間和輸注前肉眼觀察重建溶液有無顆粒物質和變色。得到溶液應是清澈至微乳白色，無色至微黃色。如溶液呈云霧狀或有沉淀不要使用。⑸用一個1 mL注射器，無菌轉移0.83 mL重建BLINCYTO至IV袋。輕輕混合袋內(nèi)容物避免起泡。⑹ 在無菌條件下，有0.2 毫米在線濾膜IV管附著至IV袋。⑺ 從IV袋去除空氣和只用制備的溶液裝填為輸注IV線。不要用0.9%氯化鈉裝填。⑻ 如不立即使用貯存在 2C至8C。4.4.2 BLINCYTO 9 毫克/天歷時48小時在速率5 毫升/小時輸注的制備⑴ 使用一個預裝250 mL 0.9%氯化鈉IV袋。250 mL-預裝袋典型地含過滿至總容積265至275 mL。如需要時通過加入或去除0.9%氯化鈉實現(xiàn)開始容積265和275 mL間。⑵用一個10 mL注射器，無菌地轉移5.5 mL的IV溶液穩(wěn)定劑至有0.9%氯化鈉IV袋。輕輕混合袋內(nèi)容物避免起泡。遺棄剩余IV溶液穩(wěn)定劑小瓶。⑶ 用一個5 mL注射器，用3 mL注射用無防腐劑無菌水，USP重建1個BLINCYTO小瓶。重建期間注射用無防腐劑無菌水，USP，指向小瓶壁。輕輕旋轉內(nèi)容物避免過量起泡。不要搖動。不要用IV溶液穩(wěn)定劑重建BLINCYTO。加入注射用無防腐劑無菌水，USP，至冰凍干燥粉導致最終BLINCYTO濃度12.5 毫克/毫升。⑷重建期間和輸注前肉眼觀察重建溶液有無顆粒物質和變色。得到溶液應是清澈至微乳白色，無色至微黃色⑷。如溶液呈云霧狀或有沉淀不要使用。⑸用一個3 mL注射器，無菌轉移1.7 mL重建BLINCYTO至IV袋。輕輕混合袋內(nèi)容物避免起泡。⑹在無菌條件下，有0.2 毫米在線濾膜IV管附著至IV袋。⑺ 從IV袋去除空氣和只用制備的溶液裝填為輸注IV線。不要用0.9%氯化鈉裝填。⑻ 如不立即使用貯存在 2C至8C。4.4.3 BLINCYTO 28 毫克/天歷時24小時輸注在速率10 毫升/小時的制備⑴使用一個預裝250 mL 0.9%氯化鈉IV袋。250 mL-預裝袋典型地含過滿至總容積265至275 mL。如需要時通過加入或去除0.9%氯化鈉實現(xiàn)開始容積265和275 mL間。⑵用一個10 mL注射器，無菌轉移5.6 mL IV溶液穩(wěn)定劑至有0.9%氯化鈉IV袋。輕輕混合袋內(nèi)容物避免起泡。遺棄剩余IV溶液穩(wěn)定劑小瓶。⑶ 用一個5 mL注射器，用3 mL注射用無防腐劑無菌水，USP重建一個BLINCYTO小瓶。重建期間注射用無防腐劑無菌水USP，指向小瓶壁。輕輕旋轉內(nèi)容物避免過度起泡。不要搖動。不要用IV溶液穩(wěn)定劑重建BLINCYTO。加入注射用無防腐劑無菌水USP至冰凍干燥粉導致最終BLINCYTO濃度12.5 毫克/毫升。⑷重建期間和輸注前肉眼觀察重建溶液有無顆粒物質和變色。得到的溶液應是清澈至微乳白色，無色至微黃色。如溶液呈云霧狀或有沉淀不要使用。⑸ 用一個3 mL注射器，無菌轉移2.6 mL重建BLINCYTO至IV袋。輕輕混合袋內(nèi)容物避免起泡。⑹ 在無菌條件下，有0.2 毫米在線濾膜IV管附著至IV袋。⑺ 從IV袋去除空氣和只用制備的溶液裝填為輸注IV線。不要用0.9%氯化鈉裝填。⑻ 如不立即使用貯存在 2C至8C。 4.4.4 BLINCYTO 28 毫克/天 歷時48小時輸注速率5 毫升/小時的制備⑴ 使用一個預裝250 mL 0.9%氯化鈉IV袋。250 mL-預裝袋典型地含過滿至總容積265至275 mL。如需要時通過加入或去除0.9%氯化鈉實現(xiàn)開始容積265和275 mL間。⑵用一個10 mL注射器，無菌轉移5.6 mL IV溶液穩(wěn)定劑至有0.9% 氯化鈉IV袋。輕輕混合袋內(nèi)容物避免起泡。遺棄剩余IV溶液穩(wěn)定劑小瓶。⑶ 使用兩個BLINCYTO小瓶。用一個5 mL注射器，用3 mL注射用無防腐劑無菌水USP重建每個BLINCYTO小瓶。重建期間注射用無防腐劑無菌水USP指向小瓶壁。輕輕旋轉內(nèi)容物避免過量起泡。不要搖動。不要用IV溶液穩(wěn)定劑重建BLINCYTO。加入注射用無防腐劑無菌水，USP至冰凍干燥粉導致最終BLINCYTO濃度12.5 毫克/毫升。⑷ 重建期間和輸注前肉眼觀察重建溶液有無顆粒物質和變色。得到的溶液應是清澈至微乳白色，無色至微黃色。如溶液呈云霧狀或有沉淀不要使用。⑸ 用一個3 mL注射器，無菌轉移5.2 Ml重建BLINCYTO 到IV袋(2.7 mL從一個小瓶和剩余2.5 mL來自第二個小瓶)。輕輕混合袋內(nèi)容物避免起泡。⑹ 在無菌條件下，有0.2 毫米在線濾膜IV管附著至IV袋。⑺ 從IV袋去除空氣和只用制備的溶液裝填為輸注IV線。不要用0.9%氯化鈉裝填。⑻ 如不立即使用貯存在 2C至8C。 【儲存方法】 在表1中的信息表明對重建BLINCYTO小瓶貯存時間和含為輸注BLINCYTO溶液制備后IV袋。在室溫冰凍干燥BLINCYTO小瓶和IV溶液穩(wěn)定劑可被貯存可被貯存最長8小時。 1 如何供應 每個BLINCYTO包裝(NDC 55513-160-01)含：一個BLINCYTO 35克一次性使用小瓶含一個無菌，無防腐劑，白色至米白色冰凍干燥粉和一個IV溶液穩(wěn)定劑10毫升一次用玻璃小瓶含一個無菌，無防腐劑，無色至微黃色，清澈溶液。 不要使用IV溶液穩(wěn)定劑重建BLINCYTO。 2 貯存和處置 貯存BLINCYTO和IV溶液穩(wěn)定劑小瓶在原包裝冰箱在2C至8C(36F至46F)和用前避光保護。不要凍結。貯存和運輸為輸注含BLINCYTO溶液制備好的IV袋在2C至8C(36F至46F)條件。運輸包裝已被確證保持內(nèi)容物溫度在2C至8C(36F至46F)。不要凍結。 【禁忌癥】 有已知對Blinatumomab或對產(chǎn)品制劑的任何組分過敏的患者禁忌使用BLINCYTO。 【警告和注意事項】 1 細胞因子釋放綜合征 接受BLINCYTO患者發(fā)生細胞因子釋放綜合征(CRS)，可能是危及生命或致命性。用BLINCYTO輸注曾發(fā)生輸注反應和在臨床上與CRS表現(xiàn)不能區(qū)分。 伴隨CRS嚴重不良事件包括發(fā)熱，頭痛，惡心，乏力，低血壓，谷丙轉氨酶增加，谷草轉氨酶增加，和總膽紅素增加；這些事件不頻繁地導致BLINCYTO終止。不頻繁地報道危及生命或致命性CRS和在CRS情況中曾報道噬血細胞性淋巴組織細胞增生/巨噬細胞活化綜合征(HLH/MAS)。患者應被密切地監(jiān)視這些事件的體征或癥狀?？赡苄枰幚磉@些事件或短暫中斷或終止BLINCYTO。 2 神經(jīng)學毒性在臨床試驗中接受BLINCYTO患者，約50%患者曾發(fā)生神經(jīng)學毒性。任何神經(jīng)學毒性發(fā)作的中位時間是7天。3級或更高(嚴重，危及生命，或致命性)神經(jīng)學毒性BLINCYTO給予開始后約15%患者發(fā)生和包括腦病，抽搐，言語障礙，意識障礙，混亂和迷失方向，和協(xié)調(diào)和平衡失調(diào)。事件的多數(shù)在中斷BLINCYTO后解決，但有些導致治療終止。監(jiān)視接受BLINCYTO患者對神經(jīng)學毒性體征和癥狀，和如圖建議中斷或終止BLINCYTO。 3 感染在臨床試驗中接受BLINCYTO患者，在約25%患者觀察到嚴重感染例如膿毒血癥，肺炎，菌血癥，機遇性感染，和導管部位感染，其中有些是危及生命或致命性。如適當時，給予預防性抗菌素和用BLINCYTO治療期間應用監(jiān)察測試。監(jiān)視患者感染體征和癥狀適當時治療。 4 腫瘤溶解綜合征接受BLINCYTO患者曾觀察到腫瘤溶解綜合征(TLS)，可能是危及生命或致命性。BLINCYTO治療期間應適當使用預防措施，包括預治療非毒性減滅細胞術和水化處理，預防腫瘤細胞溶解綜合癥[TLS]。監(jiān)視TLS體征或癥狀。這些事件處理可能需要或短暫中斷或終止BLINCYTO。 5 中性粒細胞減少和發(fā)熱性中性粒細胞減少接受BLINCYTO患者中曾觀察到中性粒細胞減少和發(fā)熱性中性粒細胞減少，包括危及生命病例。BLINCYTO輸注期間監(jiān)視實驗室參數(shù)(包括，不限于，白細胞計數(shù)和嗜中性絕對計數(shù))。如發(fā)生延長的中性粒細胞減少中斷BLINCYTO。 6 對駕駛和使用機械能力的影響由于存在神經(jīng)副作用風險，包括癲癇發(fā)作，接受BLINCYTO患者有意識喪失的可能。忠告患者在用藥期間，不要駕駛或從事危險性操作或操作有潛在危險的機械。 7 升高的肝酶用BLINCYTO治療伴隨暫時肝酶升高。雖然這些事件多數(shù)是在細胞因子釋放綜合征CRS情況中觀察到，有些是在這個情況外觀察到。對這些事件，至發(fā)作中位時間為15天。在臨床試驗中接受BLINCYTO患者中，約6%患者肝酶3級或更高升高發(fā)生在CRS情況外和導致治療終止 小于1%患者。BLINCYTO治療開始前和期間監(jiān)視谷丙轉氨酶(ALT)，谷草轉氨酶(AST)，γ-谷氨酰轉移酶(GGT)，和總學膽紅素。中斷BLINCYTO如轉氨酶升高至大于正常上限5倍或如膽紅素升高超過正常上限3倍。 8 白質腦病接受BLINCYTO患者中曾觀察到顱核磁共振影像(MRI)變化顯示白質腦病，尤其是治療前患者有顱輻照和抗白血病化療(包括全身高-劑量氨甲喋呤或鞘內(nèi)阿糖胞苷[cytarabine])。不知道這些影像變化的臨床意義。 9 制備和給藥錯誤用BLINCYTO治療曾發(fā)生制備和給藥錯誤。遵循制備指導(包括混合)和給藥嚴格地最小藥物錯誤(包括藥量不足和過量)。 【不良反應】 最常見不良反應(≥ 20%)為發(fā)熱，頭痛，周邊水腫，發(fā)熱性中性粒細胞減少，惡心，低鉀血癥，顫抖，皮疹，和便秘。 【在特殊人群中的使用】 1 妊娠妊娠類別C風險總結在妊娠婦女中沒有BLINCYTO的適當和對照良好研究。根據(jù)其作用機制，妊娠婦女給藥BLINCYTO可能致胎兒毒性作用，如B細胞淋巴細胞減少。妊娠期間，只有當用藥潛在獲益勝過對胎兒潛在風險時，才應使用BLINCYTO。動物數(shù)據(jù)未曾用Blinatumomab進行動物生殖研究。在胚胎-胎兒發(fā)育毒性研究中，在器官形成期，一個鼠類替代分子被靜脈給予妊娠小鼠。這個替代分子跨越胎盤屏障和沒有引起胚胎-胎兒毒性或致畸胎性。將妊娠小鼠觀察到衰竭期，但沒有對胚胎小鼠評估血液學效應。 3 哺乳不知道Blinatumomab是否排泄在人乳汁中。因為許多藥物被釋放到人乳汁中，所以哺乳嬰兒會有來自Blinatumomab不良反應的可能，考慮藥物對母親的重要性，應決定是否終止哺乳或終止藥物。 4 兒童使用在兒童患者經(jīng)驗有限。在41例有復發(fā)的或難治性B-前體ALL兒童患者中劑量遞增研究評價BLINCYTO。中位年齡為6歲(范圍：2至17歲)。BLINCYTO是被給予劑量5至30 毫克/平方米/天。推薦的2期方案是對療程1的第1-7天5 毫克/平方米/天和在第8-28天15 毫克/平方米/天，和對隨后療程第1-28天15 毫克/平方米/天。在較高劑量，危及生命細胞因子釋放綜合征情況中(CRS)發(fā)生一個致命性心力衰竭事件。在成年和兒童患者中根據(jù)體表面積(BSA)-基礎方案在等同劑量水平Blinatumomab的穩(wěn)態(tài)濃度有可比性。 5 老年人使用有復發(fā)的或難治性ALL患者總數(shù)中，約13%是65歲和以上。一般說來，老年患者(≥ 65歲)和低于65歲用BLINCYTO治療患者間安全性和療效相似。老年患者經(jīng)受較高率的神經(jīng)學毒性，包括認知疾病，腦病，混亂，和嚴重感染。 6 肝受損未曾在有肝受損患者中用BLINCYTO進行正式藥代動力學研究。 7 腎受損未曾在有腎受損患者中用BLINCYTO進行正式藥代動力學研究。對有基線肌酐清除率(CrCL)等于或大于30 mL/min患者無需劑量調(diào)整。在有CrCL低于30 mL/min或用血液透析患者中沒有可供利用的信息。 【藥物過量】 曾觀察到過量，包括一例患者接受歷時短時間輸送推薦治療劑量BLINCYTO。過量導致不良反應與推薦治療劑量一致和包括發(fā)熱，震顫，和頭痛。在過量事件中，中斷輸注，監(jiān)視患者毒性體征，和提供支持護理。當所有毒性已解決考慮在正確治療劑量和輸注中斷后不早于12小時再開始BLINCYTO。 【藥物相互作用】 未進行用BLINCYTO正式藥物相互作用研究。BLINCYTO治療的開始致短暫細胞因子釋放可能抑制CYP450酶。在同時接受CYP450底物患者中，尤其是有狹窄治療指數(shù)患者，在第一個療程的第一個9天和第二療程頭2天期間藥物-藥物相互作用風險最高。在這些患者中，監(jiān)視毒性(如，華法林[warfarin])或藥物濃度(如，環(huán)孢霉素[cyclosporine])。需要時調(diào)整同時藥物劑量。 更多藥品相關信息請微信搜索“zl知道”公眾號